Hsp90 Blockade als therapeutischer Ansatz zur Modulation von Tumormetabolismus und -angiogenese gastrointestinaler Karzinome

• Antragsteller: Professor Dr. Sven Arke Lang
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 182744061

In humanen Karzinomen kann sich aufgrund verschiedenster Einflüsse ein „tumorspezifischer“ Metabolismus ausbilden. Insbesondere die aerobe Energiebereitstellung von Tumorzellen wird hierbei durch anaerobe Glykolyse ersetzt, was man als „Warburg-Effekt“ bezeichnet. Zentrale, positive (protumorale) Regulatoren des Tumormetabolismus aber auch der Tumorangiogenese sind Transkriptionsfaktoren wie „hypoxia-inducible factor-1“ (HIF-1) und Signaltransduktionselemente wie Akt. Aktuell sind jedoch keine klinisch einsetzbaren, spezifischen Inhibitoren für diese Faktoren vorhanden. Das Chaperon „Heat-shock protein 90“ (Hsp90) stellt einen Kofaktor für die Aktivierung verschiedener Transkriptionsfaktoren (u.a. HIF-1α, HIF-2α), Rezeptoren (u.a. IGF-IR, EGFR) und Signaltransduktionskaskaden (u.a. MEK, ERK, Akt) dar. Im vorliegenden Projekt soll daher der Effekt der Hsp90 Blockade mit klinisch einsetzbaren Geldanamycinderivaten auf die Ausprägung des „Warburg-Effekts“ in soliden, gastrointestinalen Tumoren untersucht werden. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Beeinflussung alternativer (VEGF-A unabhängiger) proangiogener Signalwege in Tumorzellen und Stroma durch Hsp90 Hemmung. Ziel soll die Verbesserung derDatengrundlage für den klinischen Einsatz von Hsp90 Inhibitoren bei soliden gastrointestinalen Karzinomen sein.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen