Advanced glycated endproducts (AGEs) als mögliche Mediatoren und Indikatoren der Gewebsalterung
Final Report Abstract
Im abgeschlossenen Projekt wurden die Auswirkungen von Advanced Glycation End Products (AGEs) auf den Alterungsprozess untersucht. Diese AGEs entstehen endogen im Körper als Produkt von Aldehyden und Aminogruppen aus Folgeprozessen der Maillardreaktion und exogen bei der thermischen Prozessierung von Nahrungsmitteln. Im Projekt sollte der Einfluss endo und exogener AGEs auf kardiale Zellen untersucht werden. Hierfür wurden zum Einen AGEs in Probanden und Tierproben bestimmt. Zum Anderen wurden Nahrungsmittel AGEs in Fütterungsversuchen an C57/BL6 und C57/BL6/RAGE-KO Mäusen eingesetzt und die AGE Bildung durch Diät-induziertes Übergewicht (metabolisches Syndrom) in diesen Mäusestämmen erhöht. In humanen Trabekeln wurden Versuche ex vivo zur schnellen, künstlichen AGE- Modifikation („Alterung") mit Oxoaldehyden durchgeführt und überraschenderweise gefunden, dass dies zu einer Zunahme der Resistenz gegenüber Ischämie/Perfusionsschäden führt. Dies ist begleitet durch Veränderungen in den Kinasephosphorylierungsmustern. Zumindest teilweise scheint eine Inaktivierung von Caspasen durch Oxoaldehyde hierfür verantwortlich zu sein. In vitro wurden AGE-haltige Nahrungsmittelextrakten in kardialen Zellen getestet. Dabei hatte der Brotkrustenextrakt im Gegensatz zum Kaffeeextrakt einen günstigen Einfluss auf die antioxidative Verteidigung sowohl in kardialen Maus-Fibroblasten als auch in adulten Ratten Kardiomyocten. Beide Zelltypen konnten durch Inkubation mit Brotkrustenextrakt gegen folgenden oxidativen Stress präkonditioniert werden. In jungen Nacktmäusen konnte ebenfalls eine Aktivierung der antioxidativen Abwehr durch Brotkrusten-haltiges Futter nachgewiesen werden. Ob dies eine physiologische Relevanz für die Widerstandsfähigkeit gegenüber kardiovaskulären Ereignissen hat, muss noch geklärt werden. Durch Verwendung von kardialen RAGE-KO Fibroblasten konnte gezeigt werden, dass die Brotkrusteneffekte zumindest teilweise über den Rezeptor RAGE (Rezeptor für AGEs) vermittelt werden. In einem Hefeinteraktionsscreening wurde unter anderem das Interferon-induzierte Transmembranprotein 1 (IFITMl) als putativer intrazellulärer Interaktionspartner von RAGE identifiziert. Der Zusammenhang von funktioneller Atmungskette und AGE-Akkumulation wurde in rhoO-Zellen ohne funktionelles mitochondriales Genom untersucht. Entgegen unserer Erwartung hatte die Abwesenheit einer funktionellen Atmungskette keinen signifikanten Einfluss auf die zelluläre AGE-Akkumulation.
Publications
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