Identifizierung und Charakterisierung von Parent-of-origin Effekten beim atopischen Ekzem - Identification and functional analysis of parent-of-origin effects in eczema
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die meisten Erkrankungen beim Menschen sind multifaktoriell, d.h. dass sie durch das Zusammenspiel mehrerer Gen‐ und Umweltfaktoren entstehen. In genomweiten Assoziationsstudien wurden zahlreiche genetische Risikofaktoren für die atopische Dermatitis identifiziert. Dennoch ist der Anteil der Heritabilität, die diese Risikovarianten erklären, mit ca. 20‐25% noch relativ gering. Ziel dieser Studie war es, die Rolle anderer Mechanismen, nämlich, sog. Parent‐of‐origin‐ Effekte, beim Erkrankungsrisiko für die atopische Dermatitis zu untersuchen. Aus mehreren epidemiologischen Studien ging hervor, dass das Ekzem‐Risiko eines Kindes höher ist, wenn die Mutter an einem atopischen Ekzem leidet, als wenn der Vater betroffen ist (Parent‐of‐origin‐Effekt). Parent‐of‐origin‐Effekte können auf genomisches Imprinting und/oder auf feto‐maternale Interaktionen zurückzuführen sein. Es wurde daher in einem zweistufigen Verfahren eine systematische, genomweite Untersuchung von Parent‐of‐origin‐Effekten bei der atopischen Dermatitis durchgeführt. Hierfür stand im Rahmen einer internationalen Kollaboration fast 2400 Familien zur Verfügung. In dieser Studie wurden Parent‐of‐origin Effekte an zwei Genorten, im Filaggrin‐Gen auf Chromosom 1 und auf Chromosom 2, identifiziert. An beiden Genorten wurde ein maternaler Effekt gefunden, d.h., dass der Genotyp der Mutter das AD‐Erkrankungsrisiko des Kindes beeinflusst, und zwar unabhängig davon, ob das Kind die Risikomutation ererbt. Im Falle des Filaggrin‐Gens, dessen Funktion schon gut beschreiben war, legen unsere weiterführenden Studien nahe, dass systemische Immunantworten der FLG‐Mutation‐ tragenden Mutter den Einfluss auf das kindliche Erkrankungsrisiko mediieren. Maternale Effekte beim Menschen wurden bislang nur für seltene Malformationen nachgewiesen. Diese Studie zeigte erstmals, dass sie auch bei häufigen Volkskrankheiten, wie der der atopischen Dermatitis, eine Rolle spielen. Sie zeigt ausserdem, dass die Untersuchungen von familienbasierten Studien neue Krankheitsmechanismen aufdecken können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Maternal Filaggrin Mutations Increase the Risk of Atopic Dermatitis in Children: an Effect Independent of Mutation Inheritance. PLoS Genet 11[3], e1005076. 2015
Jorge Esparza‐Gordillo, Anja Matanovic, Ingo Marenholz, Anja Bauerfeind, Klaus Rohde, Katja Nemat, Min‐Ae Lee‐Kirsch, Magnus Nordenskjöld, Marten C. G. Winge, Thomas Keil, Renate Krüger, Susanne Lau, Kirsten Beyer, Birgit Kalb, Bodo Niggemann, Norbert Hübner, Heather J. Cordell, Maria Bradley, Young Ae Lee
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005076)
