Syndecan-4 as a regulator of chondroblast development during fracture healing
Final Report Abstract
Das Heparansulfateproteoglycan Syndecan-4 (Sdc4) spielt eine wichtige Rolle im Rahmen der Osteoarthritis, einer Krankheit, welche Mechanismen des Knorpelumbaus im Rahmen der Enchondralen Ossifikation nachahmt.Die Funktion dieses Zelloberflächenproteins in der Knochenbildung im Embryo oder im adulten Organismus jedoch war bisher völlig unklar. Im Rahmen dieses Projektes konnte zunächst gezeigt werden, das Syndecan-4 für die Funktion von Chondrozyten eine besondere Rolle spielt. Wir zeigten zunächst die Expression des Proteins in verschiedenen Stadien der Chondrozyten-Differenzierung im sich entwickelnden Röhrenknochen und ebenso, das durch das Fehlen von Syndecan-4 insbesondere die Proliferation der Chondrozyten beeinträchtigt zu sein scheint. Ebenso konnte gezeigt werden, das Syndecan-4 (wie auch im Rahmen der Osteoarthritis) am Umsatz des Aggrecan, einem Hauptbestandteil der Knorpelmatrix, in der Epiphyse wichtig zu sein scheint.Jedoch zeigt sich dies nicht in einer gravierenden Veränderung der Knochenbildung. Im Gegensatz zur Knochenentwicklung im Embryo, findet die Knochenheilung unter starkem Einfluss von inflammatorischen Faktoren wie TNFalpha oder Interleukinen statt, die für den optimalen Verlauf der Heilung von besonderer Bedeutung sind. Wir konnten zeigen, dass der Heilungsprozess in der Syndecan-4 defizienten Maus deutlich verzögert und mit einer vermehrten Kallusbildung einhergeht. Insbesondere die Proliferation der Chondrozyten schien auch hier beeinflusst zu sein. Wir konnten zeigen, das Wnt3a, ein wichtiger Faktor für die Chondrozytendifferenzierung, in vitro auch die Expression von Syndecan-2induziert, einem weiteren Protein der Syndecan-Familie mit hoher Ähnlichkeit zu Syndecan-4. TNFalpha dagegen führte zu einer Verminderung der Syndecan-2-Expression bei gleichzeitiger Stimulation von Syndecan-4. Wir schlossen daraus, das Syndecan-2 und Syndecan-4 im Embryo eine redundante Funktion im Rahmen der Chondrozytendifferenzierung ausüben. Daher kann der Verlust von Syndecan-4 hier kompensiert werden und der Organismus nimmt keinen Schaden. Im erwachsenen Tier jedoch führt die Gegenwart des ZytokinsTNFalpha zur Blockierung dieses Mechanismus und die fehlende Funktion der Syndecane beeinträchtigt die Knochenheilung. Dieser Zusammenhang konnte sowohl in vitro als auch durch umfangreiche in vivo Studien gezeigt und hochrangig publiziert werden. Im Rahmen dieses Projekts konnte eine wichtige Funktion von Syndecanen im Rahmen der enchondralen Ossifikation nachgewiesen werden, deren Zusammenhänge für die Knochenheilung und auch für die Entstehung von Krankheiten des Gelenkknorpels wie Osteoarthritis oder Rheumatoider Arthritis von großer Bedeutung ist.
Publications
- he Heparansulfate Proteoglycan Syndecan-4 Influences Bone Fracture Healing. 57th Annual Meeting of the ORS 2011, Long Beach, CA, USA; 13.-16. Januar 2011
Hidding, H.; Timmen, M.; Wieskötter, B.; Hallensleben, J.; Echtermeyer, F.; Pap, T.; Raschke, M.; Stange, R
- Lossof Syndecan-4 Results in Increased Callusand Cartilage Formation During Fracture Healing. Workshop of the International Society for Fracture Repair (ISFR), Würzburg, 5.-7. September 2011
Hidding, H.; Dreier, R.; Bertrand, J.; Niehues, S.; Timmen, M.; Echtermeyer, F.; Pap, T.; Raschke, M.; Stange, R.
- Role of Syndecan-4 in Chondrocyte Differentiation. 31st European Workshop for Rheumatology Research (EWRR) 2011, Amsterdam, Niederlande, 3.-6. März 2011
Hidding, H.; Dreier, R.; Bertrand, J.; Niehues, S.; Timmen, M.; Echtermeyer, F.; Pap, T.; Raschke, M.; Stange, R.
- Syndecan-4 is critically involved in inflammation driven bone fracture repair, but not fetal skeleton development. World Congress on Osteoarthritis, Osteoarthritis Research Society International (OARSI), Barcelona,Spanien, 26.-29. April 2012
Bertrand, J; Stange, R.; Hidding, H.; Echtermeyer,F.; Nalesso, G.; Godmann, L.; Dell’Accio, F.; Pap, T.; Dreier, R.
- Die Bedeutung der Proteoglykane Syndecan-1 und Syndecan-4 während der Frakturheilung, 2013
Heriburg Hidding
- Syndecan 4 supports bone fracture repair, but not fetal skeletal development, in mice. Arthritis Rheum. 2013 Mar;65(3):743-52
Bertrand J, Stange R, Hidding H, Echtermeyer F, Nalesso G, Godmann L, Timmen M, Bruckner P, Dell'Accio F, Raschke MJ, Pap T, Dreier R
(See online at https://doi.org/10.1002/art.37817)
