Analyse des Pathomechanismus beim Aicardi-Goutières Syndrom im Tiermodell: Autoimmunität durch unkontrollierte Aktivität endogener Retroelemente?

• Applicant: Professor Dr. Axel Roers
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2010 to 2016
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 160548243

Defekte der intrazellulären Nukleasen Trex1 und RNAse H2 sowie Mutationen des SAMHD1- Genes verursachen eine spontane inflammatorische Erkrankung, das Aicardi-Goutieres Syndrom (AGS). Für die Pathogenese scheint eine intrazelluläre Akkumulation von Nukleinsäuren, die eine Typ I-Interferon (IFN)-Antwort auslösen, von zentraler Bedeutung zu sein. Eine unkontrollierte Typ I-IFN-Produktion findet sich auch beim systemischen Lupus erythematodes. Interessanter Weise zeigt auch diese wichtige Autoimmunerkrankung eine Assoziation mit Mutationen der Gene TREX1 und RNASEH2A-C. Trex1-defiziente Mäuse entwickeln eine Typ I-Interferon-abhängige Entzündung des Herzmuskels. Für die Mutationen der übrigen AGS-Loci existieren keine Tiermodelle. Wir planen Mäuse mit vollständiger oder Zelltyp-spezifischer Defizienz für Trex1, RNAse H2 oder SAMHD1 zu generieren, um an diesen Mutanten die Pathogenese auf Ebene der Zelle und auf Ebene der zellulären Interaktionen im Immunsystem zu untersuchen. Eine Aufklärung der pathogenetischen Ereignisse in Tieren mit Defekten für Trex1, RNAse H2 oder SAMHD1 wird voraussichtlich wesentlich zum Verständnis von Autoimmunität beitragen.

• DFG Programme: Clinical Research Units
• Subproject of: KFO 249: Defects of the Innate Immune System in Autoinflammation and Autoimmunity