Project Details
Projekt
Hereditäre Defekte des intrazellulären Nukleinsäure-Metabolismus als Ursache systemischer Autoimmunität
Subject Area
Pediatric and Adolescent Medicine
Term
from 2010 to 2018
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 160548243
Das Trex1-, RNase H2- und SAMHD1-assoziierte phänotypische Spektrum umfasst kutane und systemische Formen des Lupus erythematodes sowie das Aicardi-Goutières Syndrom (AGS), das klinisch einer kongenitalen viralen Infektion ähnelt. Allen Krankheitsbildern gemeinsam ist die Aktivierung der IFN-α-Achse. Somit können Störungen im intrazelllulären Nukleinsäure-Metabolismus über die Zell-intrinsische Aktivierung des angeborenen Immunsystems zu systemsicher Autoimmunität führen. Mutationen in der DNase Trex1 gehen mit der intrazellulären Akkumulation von ssDNA einher, die auf Defekte der Apoptose, des Zellzyklus oder der Replikation humaner endogener Retroviren (HERV) zurückgeführt wurde. Retroelemente wie HERVs und L1-Elemente, die etwa 30% des Genoms ausmachen, können über ein RNA-Intermediat durch Retrotransposition im Genom amplifizieren. Die Substratspezifität von Trex1 und RNase H2 für ssDNA bzw. RNA:DNAHybride sowie die DNA-bindenden Eigenschaften von SAMHD1 lassen vermuten, dass diese Proteine an der Restriktion von Retroelementen beteiligt sein könnten. Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung der molekularen Mechanismen, die der Aktivierung des angeborenen Immunsystems infolge Trex1- RNase H2- und SAMHD1-assoziierter Defekte des Nukleinsäure-Metabolismus zu Grunde liegen. Die erwarteten Ergebnisse sollen zu einem besseren Verständnis der Pathogenese systemischer Autoimmunität beitragen.
DFG Programme
Clinical Research Units
