TLR2 als molekulares Angriffsziel zur Behandlung der intestinalen Mukositis unter zytostatischer Chemotherapie

• Applicant: Professorin Dr. Elke Cario
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2010 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 178180818

Intestinale Mukositis (IM) ist die häufigste Komplikation unter zytostatischer Chemotherapie (CTX). Sie repräsentiert eine dosislimitierende Toxizität vieler onkologischer Behandlungen. Die CTXinduzierte IM ist nur unzureichend behandelbar und beeinträchtigt erheblich die Morbidität und Lebensqualität der Patienten. Die Grundlage der Pathogenese der CTX-induzierten IM bilden a) Apoptose in der Stammzellregion der Krypten, b) Veränderungen von Becherzellen (GC) und c) Entzündungsreaktionen. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass das kommensale Lipopeptid PCSK -ein spezifischer Agonist von Toll-like Rezeptor (TLR) 2- wichtige, die Schleimhaut schützende, Funktionen vermittelt, welche Zellintegrität aufrechterhalten und Wundheilung im Darm fördern. TLR2 stimuliert die Induktion von anti-apoptotischem TFF3 und anti-inflammatorischem IL- 10 in GC. Darauf basierend ist das Gesamtziel des Forschungsprojektes herauszufinden, ob der TLR2 Agonist als Adjuvans gegen dosislimitierende IM den therapeutischen Index von CTX verbessert. Wir beabsichtigen detaillierte Studien mit zwei Teilzielen: (I) Definition der direkten und indirekten regulatorischen Signalmechanismen der TLR2-vermittelten Kontrolle der intestinalen GCFunktion via STAT3, und (II) Untersuchung der funktionellen Effekte der GC-TLR2 Stimulation in der Therapie der CTX-induzierten IM. (I) wird anhand integrierter funktioneller, biochemischer und bildgebender Verfahren in-vitro und ex-vivo untersucht. (II) wird anhand klinisch-relevanter IMModelle mittels gendefizienter und chimärer Mäusen untersucht. Zusammengefaßt werden diese Studien eine wichtige Grundlage zur Entwicklung neuer innovativer Strategien in der adjuvanten Supportivtherapie der Onkologie liefern, um unerwünschte Nebenwirkungen durch gezielte Ausschöpfung des angeborenen Immunschutzes zu limitieren und Geweberegeneration zu fördern.

• DFG Programme: Research Grants