Gewebsspezifische Modulation der intestinalen Karzinogenese durch das Immun-Adapterprotein MyD88

• Applicant: Professor Dr. Klaus-Peter Janssen
• Subject Area: General and Visceral Surgery
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 175542703

Chronische Entzündungsprozesse stellen kausale und gut dokumentierte Auslöser der Karzinogenese dar; die molekularen und zellulären Mechanismen, die in Abhängigkeit von MyD88 (myeloid-differentiation factor 88) die Tumorentstehung beeinflussen, sind dagegen noch weitgehend unklar. MyD88 ist ein zentrales Signaladapter-Protein des angeborenen Immunsystems und vermittelt die proinflammatorische Wirkung von Rezeptoren aus der Toll-like-Familie sowie der Interleukin-1-Familie. Polymorphismen in Toll-like Rezeptoren wurden im Zusammenhang mit dem Auftreten von Magen- oder Prostatakrebs sowie dem Therapie-Ansprechen bei Brust- und Darmkrebs beschrieben. Publizierte Befunde belegen zudem eine kritische Rolle von MyD88 bei der Tumorentstehung im Darmtrakt: globale MyD88-Defizienz führt zu einer stark reduzierten Tumorentstehung in einem genetischen Maus-Modell für das FAP-Syndrom. Eigene Vorarbeiten belegen, dass auch die Entstehung KRAS-induzierter Darmtumore im Tiermodell durch globale MyD88-Defizienz eindrucksvoll gehemmt wird. Als Arbeitshypothese postulieren wir eine unterschiedliche Funktion von MyD88, je nach seiner Ausprägung in Tumorzellen oder in Immunzellen: in Tumorzellen wirkt es zellautonom zytoprotektiv, in myeloiden Immunzellen fördert es über die Produktion von inflammatorischen Mediatoren die Tumorentstehung. Dieses Projekt soll mit Hilfe eines neuartigen Mausmodells zur konditionalen, zelltypspezifischen Expression von MyD88 die komplexe Interaktion von Tumor und Immunsystem bei der intestinalen Karzinogenese untersuchen.

• DFG Programme: Research Grants