Die Th22-Signatur in der Haut: Analyse der molekularen Mechanismen der Interleukin-22 vermittelten Effekte auf die TNF-alpha induzierte innate Immunantwort von Epithelzellen
Final Report Abstract
Die Haut als Grenzfläche unseres Organismus ist ständig Gefahrensignalen wie auch harmlosen Substanzen ausgesetzt. Die richtige Entscheidung zwischen Toleranz und Immunreaktion bedarf einer fein abgestimmten Kommunikation von Gewebezellen und Immunzellen. Diese erfolgt über Botenstoffe wie Zytokine. Seit einigen Jahren ist bekannt, dass Immunzellen ihre volle Wirkung auf Epithelzellen durch eine bestimmte Kombination aus Zytokinen und nicht durch einzelne Zytokine entfalten. Ein Beispiel dafür ist das T Zell-Zytokin Interleukin(IL)-17, das in Anwesenheit von Interferon-γ völlig andere Funktionen in der Haut wahrnimmt als in Anwesenheit von IL-46,16,17. Dies macht die Erforschung der funktionellen Interaktion von Zytokinen notwendig. Im Zusammenhang mit der Beschreibung des T Zell-Subtyps Th22 erhielten wir erste Hinweise auf einen funktionell relevanten Synergismus von IL-22 und TNF-α1. Dieser Synergismus stand im Mittelpunkt des hier geförderten Forschungsprojektes. Dem ursprünglichen Antragskonzept folgend bestätigten wir den postulierten Synergismus auf transkriptioneller und translationaler Ebene. Nachfolgend konnten die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen aufgedeckt werden und eine wesentliche Rolle von MAP Kinasen und Transkriptionsfaktoren der AP1-Familie nachgewiesen werden. In in vitro Infektions-modellen wurde zudem die funktionelle Relevanz von IL-22 plus TNF-α für die innate Immunantwort gegen extrazelluläre Mikroorganismen wie Candida albicans nachgewiesen. Es gelang somit die Charakterisierung eines für das kutane angeborene Immunsystem wichtigen Synergismus zweier T Zell-Zytokine. Die Arbeit wurde im European Journal of Immunology veröffentlicht und mit dem Publikationspreis der DMykG 2012 ausgezeichnet. Im nächsten Schritt sollte die Relevanz dieser T Zell-Zytokine in entzündlichen Hautkrankheiten charakterisiert werden. Abweichend vom ursprünglichen Arbeitskonzept weiteten wir die initial auf IL-22 und TNF-α beschränkte Hypothese auf weitere T Zell-Zytokine aus, weil wir eine seltene Gruppe von Patienten mit einer Ko-Existenz der an sich gegensätzlichen Hautkrankheiten Psoriasis und atopisches Ekzem identifizierten. Diese Patienten stellen ein exemplum naturae dar, mit dem sich die funktionelle Relevanz von T Zell-Zytokinen in der Haut hervorragend untersuchen lässt. Zusammenfassend gelang uns der Nachweis, dass spezifische Trigger in der Haut unterschiedliche T Zell-Immunantworten auslösen, die völlig unterschiedliche klinische Phänotypen induzieren. Diese Arbeit wurde im New England Journal of Medicine veröffentlicht und in mehreren Publikumsmedien (z.B. Health Daily News, Maureen Salamon, 20.07.2011; Die Welt, Norbert Lossau, 24,07.2011) und Fachzeitschriften (z.B. Ärzteblatt, 28.07.2011; Hautarzt, Bernhard Homey, 2012; Faculty of 1000 Rezension: 10 – outstanding; Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011, 692; Journal of Investigative Dermatology 2011; 131:2465) kommentiert und unter anderem mit dem Ernst-Wiethoff-Preis für innovative klinische Forschung 2012 ausgezeichnet.
Publications
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