Mechanismen proteasomaler Genexpression und erhöhter Proteasomaktivität beim kolorektalen Karzinom

• Applicant: Professor Dr. Heiner Schäfer
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2010 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 174286018

Eine Fehlregulation des Ubiquitin-26S-Proteasom-Systems (UPS) wird als wichtiger Faktor in der Tumorgenese angesehen. Dies beinhaltet u.a. die Überexpression proteasomaler Gene, eine daraus resultierende Aktivitätszunahme des 26S-Proteasoms und dessen modifizierte Spezifität für polyubiquitinierte Substrate. Die diesbezüglich involvierten Mechanismen sind jedoch in Säugerzellen bislang noch weitgehend ungeklärt. Jüngste Hinweise deuten aber auf eine Rolle des anti-oxidativen Transkriptionsfaktors Nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) hin, durch den eine Verbindung zwischen oxidativem Stress (z.B. durch eine chronische Entzündung) und deregulierter Proteasomaktivität während der Tumorgenese hergestellt werden kann. Anhand des kolorektalen Karzinoms wird im vorliegenden Projekt der Zusammenhang zwischen Nrf2-Aktivierung und verstärkter proteasomaler Genexpression sowie alterierter Aktivität und Spezifität des 26S-Proteasoms untersucht. Dabei sollen diesbezüglich verschiedene Bedingungen oxidativen Stresses an NCM460 Kolonepithelzellen untersucht und anhand von Gewebe aus Colitis ulcerosa- oder Kolonkarzinom-Patienten verifiziert werden. Weiteres Augenmerk gilt S5a/Rpn10 – dem wichtigsten Substrat bindenden Protein des 26S Proteasoms – sowie verschiedenen UBA/UBL-Ubiquitinrezeptoren. Dabei sollen S5a und dessen Isoformen bzw. die Ubiquitinrezeptoren hinsichtlich der Rekrutierung bestimmter polyubiquitinierter Substrate (z.B. p53, IkBa) an das 26S-Proteasom charakterisiert sowie die entsprechenden Auswirkungen auf das Wachstums-, Apoptose- und Migrationsverhalten von NCM460- bzw. Kolonkarzinomzellen untersucht werden. Resultierend aus diesen Untersuchungen sollen wichtige Erkenntnisse zur Deregulation der Proteasomaktivität in Tumoren - hier beim kolorektalen Karzinom – und die Auswirkungen auf den zellulären Phänotyp gewonnen werden sowie Perspektiven neuer therapeutischer Strategien.

• DFG Programme: Research Grants