Kontrolle des immunologischen Gedächtnisses durch BCR-intrinsische Co-Stimulation
Final Report Abstract
Ein Großteil der Gedächtnis‐B‐Zellen, die für die Aufrechterhaltung der Immununität gegenüber Pathogenen verantwortlich sind, hat in Keimzentrumsreaktionen einen Immunglobulin‐ (Ig) Klassenwechsel vollzogen und exprimiert dadurch einen gegenüber naiven B‐Zellen veränderten B‐ Zell‐Antigenrezeptor (BCR), der membrangebundenes Immunglobulin der Isotypen mIgG, mIgE oder mIgA enthält. Die Funktion membrangebundener Immunglobuline (mIg) im Kontext des BCR wurde bis vor kurzem allein in der Erkennung von Antigenen gesehen. Durch die Identifizierung evolutionär konservierter Signalmotive in den intrazellulären Domänen von mIgG und mIgE, von uns Immunoglobulin Tail Tyrosine (ITT) genannt, konnten wir erstmals eine über die Antigenbindung hinausgehende Funktion von mIg‐Isotypen beschreiben. Im Rahmen des hier beschriebenen Forschungsprojektes konnten wir die Signalmechanismen, die von ITT‐Motiven ausgehen mittels biochemischer und genetischer Ansätze im Detail charakterisieren. Die physiologische Relevanz der in verschiedenen Zellsystemen gewonnenen Erkenntnisse konnten wir mit Hilfe von Mausmodelle dokumentieren. Zusammenfassend ergibt sich folgendes Bild: das ITT Signalmotiv erhöht die Antigensensitivität von mIgG‐BCRs in Gedächtnis‐B‐Zellen, was sich in einer verstärkten Generierung von intrazllulären Botenstoffen wie IP3 und Ca2+, sowie einer erhöhten Aktivität des Erk‐MAP‐Kinasewegs widerspiegelt. Diese Signalamplifikation basiert auf einer direkten Assoziation von ITTs mit dem Adapterprotein Grb2 und der damit verbundenen Rekrutierung von Btk an den aktivierten BCR. Dieses Zusammenspiel von Adapterproteinen und Kinasen ist essenziell für die optimale Reaktivierung von mIgG‐exprimierenden Gedächtnis‐B‐Zellen in vivo sowie die damit einhergehende vigorose Produktion von IgG‐Antikörpern im Zuge sekundärer Immunantworten. Letzteres ist seit gut einem halben Jahrhundert bekannt und stellt das Wirkprinzip der meisten gängigen Impfstoffe dar, eine molekulare Erklärung für die präferenzielle Reaktivierung von IgG‐Gedächtnis‐B‐Zellen stand jedoch aus und steht nun erstmalig mit der Beschreibung des ITT‐Signalmotivs zur Verfügung.
Publications
- The immunoglobulin tail tyrosine motif upgrades memory‐type BCRs by incorporating a Grb2‐Btk signalling module. Nat. Commun. 5:5456
(See online at https://doi.org/10.1038/ncomms6456)
