Die Bedeutung des Östrogenrezeptors beta (ERß) für humane Mammakarzinome

• Applicant: Dr. Iduna Fichtner
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2005 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 17342076

Östrogenrezeptoren (ER) sind induzierbare Transkriptionsfaktoren, welche die wachstumsstimulierenden Effekte des Östrogens im normalen Brustgewebe, aber auch in Mammakarzinomen vermitteln. Derzeit sind zwei Rezeptorformen (ER¿ und ERß) bekannt, die in verschiedenen Studien funktionell und strukturell charakterisiert sowie verglichen wurden, jedoch blieb die Bedeutung des Östrogenrezeptors ß speziell für Mammakarzinome weitestgehend unklar. Besonders diskrepant sind Daten klinischer Studien, welche die Korrelation einer ERß-Expression mit etablierten Tumorcharakteristika, wie Größe, Lymphknotenbefall, Überleben oder auch der ER¿-Exoression untersuchten. Im Rahmen des bisherigen Forschungsvorhabens wurden die Mammakarzinom-Zellinien MCF-7 und MDA-MB 435 stabil mit der vollständigen ERß-cDNA transfiziert. Beide Linien zeigten eine verringerte Proliferationsrate; MCF-7/ ERß-Zellen wurden durch Estradiol zusätzlich im Wachstum gehemmt, waren morphologisch verändert und wuchsen nicht als Tumor im Mausmodell. Microarray-Daten wiesen auf die mögliche Involvierung der ERß in Apoptose-Mechanismen und in die Regulation des Kalziumhaushaltes hin. Im Rahmen der Fortführung des Projektes ist eine detaillierte Charakterisierung der MCF-7/ ERß-Transfektante vorgesehen. Geplant sind zum einen die Validierung von möglichen, Microarray-ermittelten ERß-regulierten Genen sowie die Anwendung der konfokalen Lasermikroskopie (Zytoskelett), funktionelle Assays (Apoptose, intrazelluläres Kalzium), aber auch der gezielte Nachweis von Schlüsselmolekülen des Zellzyklus und der Apoptose. Im zweiten Teil der Studien sollen an einem Modell mit induzierbarer ERß-Expression bisherige Ergebnisse verifiziert werden. Anhand dieser Tet-ON- ERß-Transfektanten soll im in vivo-System eine wachstumshemmende Wirkung des ERß nachgewiesen werden. Wir erwarten Ergebnisse, die die Mechanismen der ERß-vermittelten Wachstumshemmung klären und bisherige Erkenntnisse zur Prognose-verbessernden Rolle des ERß für Mammakarzinome bestätigen. Diese Untersuchungen an relativ gut standardisierbaren präklinischen Modellen sollen einen wesentlichen Beitrag zur Aufklärung der Funktion des zweiten Östrogenrezeptors liefern und eine essentielle Grundlage für die Übertragung auf Patientenmaterial darstellen.

• DFG Programme: Research Grants