CD30-induzierte Mechanismen in Lymphomen

• Applicant: Professor Dr. Horst Dürkop
• Subject Area: Pathology
• Term: from 2010 to 2014
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 172190161

CD30+ Lymphome (klassisches Hodgkin-Lymphom [cHL] und anaplastisches großzelliges T-Zelllymphom [ALCL]) weisen mehrere Gemeinsamkeiten auf: (i) sie treten sehr häufig bei jungen Patienten auf, (ii) zeichnen sich durch Verlust des B- bzw. des T-Zell Genexpressionsprogramms aus und (iii) sind mit einer aggressiven Chemotherapie überwiegend gut therapierbar. Das häufig jugendliche Alter der Patienten führt dazu, dass sich die meist nur langfristig auswirkenden Komplikationen aggressiver chemotherapeutischer Ansätze, wie z.B. das myelodysplastische Syndrom, bei der Therapie dieser Lymphome lebenslimitierend auswirken. Um diese ungünstigen therapeutischen Nebenwirkungen zu reduzieren, sind eine Reihe von experimentellen therapeutischen Ansätzen entwickelt worden. Viele von ihnen benutzen den CD30-Rezeptor, ein Mitglied der TNF-Rezeptorfamilie, als Zielstruktur, da er in fast selektiver Weise auf den Tumorzellen dieser Lymphome exprimiert wird. Anders als gegen andere Zielstrukturen, wie z.B. CD20, lieferten die bisherigen, gegen CD30 gerichteten Behandlungsmodalitäten enttäuschende Ergebnisse. Ein Teil dieser Schwierigkeiten liegt sicherlich in der komplexen, z.T. auch konträren Funktion des CD30-Rezeptors begründet. Die Stimulation des CD30-Rezeptors löst sowohl NFκB-Aktivierung mit nachfolgender Apoptose-Hemmung als auch – bei ausbleibender NFκB-Aktivierung – massive Apoptose aus. Diese duale Funktion von CD30 ist nur ansatzweise verstanden. Wir konnten zeigen, dass CD30 in der Lage ist, zahlreiche Gene zu induzieren, darunter auch microRNAs, die als potentielle „Schalter“ tief in Zellfunktionen eingreifen können. Die beantragten Arbeiten sollen die Auswirkungen der CD30-vermittelten Signaltransduktion weiter offen legen und Ansätze aufzeigen, wie man CD30 als therapeutische Zielstruktur erfolgreich verwenden kann.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professor Dr. Harald Stein