Genetic and epigenetic search for tumor suppressor genes on chromosome 7q in acute myeloid leukemia

• Applicants: Professor Dr. Hartmut Döhner; Professor Dr. Christoph Plass
• Subject Area: Hematology, Oncology ; Human Genetics
• Term: from 2010 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 171437542

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist die häufigste akute Leukämieform im Erwachsenenalter. Die Therapieentscheidungen basieren im Wesentlichen auf dem Nachweis zytogenetischer und genetischer Veränderungen (z.B. Genmutationen), da in zahlreichen Studien gezeigt werden konnte, dass Prognose und Therapieerfolg mit zytogenetischen und molekularen Aberrationen assoziiert sind. Der Verlust von Chromosom 7 (Monosomie 7) oder die Deletion des langen Arms sind rekurrente Veränderungen bei Patienten mit AML und myelodysplastischem Syndrom (MDS), insbesondere bei Patienten mit therapie-assoziierter oder sekundärer AML/MDS. Im Rahmen der Projekte aus unserem Forschungsverbund konnten wir drei Konsensus- Deletionsregionenen (KDR) auf 7q identifizieren und diese molekular charakterisieren. Diese KDRs enthalten mehrere Kandidaten-Tumorsuppressorgene die in der Pathogenese der AML von Bedeutung sein könnten. Durch epigenetische Analysen konnten einige dieser Kandidatengene näher eingegrenzt werden, da sie sowohl genetisch, als auch durch epigenetische Mechanismen ausgeschaltet sind. Im Rahmen erster Vorarbeiten zu diesem Antrag konnten wir Daten generieren, die auf die tumorsuppessive Funktion eines dieser Gene, ATXN7L1, hinweisen. Unsere Arbeitshypothese, dass die Deletion zum Ausschalten dieses dominant wirkenden Tumorsuppressors führt und durch epigenetische Mechanismen das verbleibende zweite Allel inaktiviert wird, soll im Rahmen dieses Forschungsantrages funktionell untersucht werden. Die Analysen sollen in Zellkultursystemen sowie primären humanen AML Zellen, die entsprechende genetische Veränderungen aufweisen durchgeführt werden.

• DFG Programme: Priority Programmes
• Subproject of: SPP 1463: Epigenetic Regulation of Normal Hematopoiesis and its Dysregulation in Myeloid Neoplasia
• Participating Person: Professorin Dr. Konstanze Döhner