Identification and charakterization of the early developmental factor and homeobox gene VENTX2 in normal and malignant human hematopoiesis

• Applicant: Professor Vijay Pal Singh Rawat, Ph.D.
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2010 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 167081810

Die Charakterisierung neuer Proteine, die die frühe Hämatopoese regulieren, ist einer der Schwerpunkte der experimentellen und klinisch – translationalen hämatologischen Forschung. Jüngere Daten zeigen, dass Faktoren, die in der embryonalen Entwicklung von hoher Bedeutung sind, auch für die hämatopoetische Entwicklung beim Erwachsenen entscheidend sein können. Beispiel hierfür sind die sogenannten Homeoboxgene, die als Schlüsselgene der embryonalen und adulten hämatopoetischen Entwicklung identifiziert wurden. Das „Vent-like” Homeoboxgen VENTX2 wird als erstes Mitglied der Vent Genfamilie bei Säugetieren betrachtet. Diese Genfamilie spielt eine herausragende Rolle bei der Entwicklung des Mesoderms und wird direkt durch BMP reguliert. Bislang existieren keinerlei Daten zu einer möglichen hämatopoetischen Funktion dieses Proteins. In eigenen ersten Analysen konnten wir zeigen, dass VENTX2 tatsächlich in gesunden wie auch malignen humanen hämatopoetischen Zellen exprimiert wird und die humane hämatopoetische Entwicklung in in vitro Modellen auf der Ebene sog. klonogener Vorläuferzellen beeinflusst. Basierend auf diesen ersten Ergebnissen zielt der Antrag darauf ab, die Bedeutung des VENTX2 innerhalb der humanen Hämatopoese und Leukämogenese im Detail zu charakterisieren. Dabei wird zunächst der Effekt einer konstitutiven Expression des VENTX2 auf gesunde hämatopoetische Stammzellen in vitro and in vivo analysiert sowie für den hämatopoetischen Effekt entscheidende VENTX2 Gendomänen charakterisiert. Molekulare Profile werden erstellt werden, um durch VENTX2 induzierte molekulare Veränderungen zu identifizieren. Weiterhin wird der Effekt einer durch shRNA induzierten VENTX2 Depletion auf leukämische Zellen von Patienten mit akuter myeloischer Leukämie untersucht werden. Eine mögliche Kooperation des VENTX2 mit dem bei AML Patienten vorkommenden Fusionsgen AML1-ETO wird in murinen Xenograftmodellen analysiert werden. Die erfolgreiche Bearbeitung der Fragen wird helfen unser Verständnis über die Funktion früher embryonaler und mesodermaler Faktoren in der menschlichen Hämatopoese und Leukämogenese zu erweitern und VENTX2 als wichtiges neues Mitglied des in der AML deregulierten Homeoboxgen – assoziierten Netzwerkes zu identifizieren.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Professorin Dr. Michaela Feuring-Buske