Die Funktion der Deubiquitinierungsenzyme Cyld und A20 in der B Zell Lymphomagenese

• Antragstellerin: Dr. Nadine Hövelmeyer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Afrika-, Amerika- und Ozeanienbezogene Wissenschaften
• Förderung: Förderung von 2010 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 165257285

Mutationen in negativen Regulatoren des NFkB Signalweges, wie zum Beispiel CYLD und A20, spielen eine entscheidende Rolle in der Entstehung von B Zell Lymphomen. Sowohl CYLD als auch A20 gehören zur Familie der Deubiquitinierenden Enzyme (DUBs) und entfernen Lysin 63-verknüpfte Ubiquitinketten von zahlreichen Signalmolekülen des NFkB Signalweges, wie dem Onkogen Bcl-3. In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass Mäuse mit einer B Zell-spezifischen CYLD Defizienz und einer verkürzten Cyld Splicevariante (sCYLD) mit zunehmendem Alter eine erhöhte Anzahl an CD5+ B Zellen im Blut so wie in peripheren Organen aufweisen. Interessanterweise konnten wir diese CD5+ B Zell Population weder in Kontrolltieren noch in Tieren mit B Zell-spezifischer Deletion von A20 detektieren. Noch dramatischer war dieser Phänotyp in doppelt-defizienten Tieren, welche weder A20 noch CYLD in B Zellen exprimieren (doubleBKO). Bereits im Alter von 2 Monaten akkumulieren diese Tiere CD5+ B Zellen im Blut und in den Organen. Im Alter von ca. einem Jahr beträgt diese Population sogar 95% der gesamten B Zell Population in den doubleBKO Mäusen. Neben der Expression des Oberflächenmoleküls CD5 exprimieren diese B Zellen auch andere CLL-typische Signalmoleküle, wie ZAP70 und Bcl-2. Im Alter von ungefähr 14 Monaten sterben viele der doubleBKO Tiere an der CLL-assoziierten Pathologie. Zusätzlich konnten wir nun zum ersten Mal zeigen, dass die alternative Spleißvariante von CYLD, (sCYLD) eine Tumor assoziierte Rolle in der Maus als auch im Menschen spielt. In der zweiten Förderperiode planen wir eine detaillierte Charakterisierung der CLL-artigen B Zellen in CYLD/A20 DKO Mäusen. An Hand der gewonnen Ergebnisse sollen neue innovative Strategien etabliert werden, um den CLL-Phänotyp in diesen Mäusen erfolgreich zu behandeln. Weiterhin werden wir humane CD5+ Lymphom Zellen aus CLL Patienten charakterisieren und auf mögliche Mutationen im A20 bzw. CYLD Gen analysieren. Außerdem wollen wir auf ein etabliertes EµTcl-1 Maus Modell der CLL zurückgreifen, in dem wir die Funktion von CYLD in der CLL Entwicklung unabhängig von A20 Defizienz untersuchen. Dazu kreuzen wir die EµTcl-1 Maus mit CYLD defizienten und B Zell spezifischen CYLD mutanten Mäusen. Mit Hilfe unserer Studien soll die Entstehung und Regulierung von B Zell Lymphomen, insbesondere von CLL und (Diffused large B cell lymphom) DLBCL, weiter entschlüsselt werden, damit mögliche Therapieansätze zur Behandlung dieser Erkrankungen hiervon abgeleitet werden können. Langfristiges Ziel dieses Forschungsprojektes ist die Entwicklung neuer Therapie- und Diagnoseverfahren für die CLL und DLBCL Erkrankungen des Menschen. Desweiteren wollen wir unsere Arbeit fortsetzen, welche Rolle CYLD in der Entstehung von DLBCL spielt, sowie die molekularen Mechanismen von Bcl-3 in der B Zell Homöostase und Aktivierung weiter untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen