TRR 34: Pathophysiologie von Staphylokokken in der Post-Genom-Ära
Biologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Staphylococcus aureus ist ein gefährliches Pathogen; die Erreger gehören weltweit zu den Hauptursachen bakterieller Infektionen in- und außerhalb des Krankenhauses. Außerdem sind die Bakterien ein berüchtigtes Beispiel für die Antibiotika-Resistenzkrise, eine der großen Gefahren für die Gesundheit im 21. Jahrhundert. Aber S. aureus ist auch ein faszinierender Modellorganismus für die Erforschung von Wirt-Pathogen-Interaktionen. Jeder von uns begegnet den Bakterien, oft bereits in den ersten Lebensstunden. Die Folgen sind vielgestaltig: Sie reichen von rascher Eliminierung der Erreger oder symptomfreier Besiedlung der Nase über milde Hautinfektionen bis zu lebensbedrohlichen Erkrankungen. Die Spezies S. aureus verfügt über eine beeindruckende Ausstattung mit Fitness- und Virulenzfaktoren, darunter zahlreiche Immunevasionsmolekülen. Mit ihren ausgefeilten Regulationsnetzwerken trotzen die Erreger feindlichen Umweltbedingungen wie Nahrungs- oder Sauerstoffmangel und oxidativem Stress. So können sie sich an ganz verschiedene Nischen in ihrem Wirt und der unbelebten Umwelt anpassen, eine Grundlage ihres Erfolges. Der SFB-TRR34 hatte sich zum übergeordneten Ziel gesetzt, das Verständnis der Infektionsbiologie von S. aureus wesentlich zu verbessern. Da wenige Jahre vor Beginn der Arbeiten Gesamtgenomsequenzen von S. aureus und seinem menschlichen Wirt verfügbar wurden, konnte der Verbund auf umfassende Analysen von Transkriptionsprofilen, Proteinen und Metaboliten setzen und diese OMICs-Ansätze mit bewährten Strategien zur Aufklärung von Mechanismen und Kausalzusammenhängen kombinieren. Dieses Vorgehen erwies sich als sehr fruchtbar. Als Fundament wurde in einem Laborstamm ein (fast) vollständiges quantitatives Inventar der S. aureus-Proteine erarbeitet, welches intrazelluläre Proteine ebenso abbildet wie zellwandgebundene und extrazelluläre Faktoren. Damit konnte in Zellkulturen die Adaptation der Bakterien an zahlreiche infektionsrelevante Stressbedingungen umfassend charakterisiert werden. Molekulare Signaturen wurden definiert, mit denen sich erschließen lässt, welche Bedingungen S. aureus in der Begegnung mit seinem Wirt vorfindet und wie der Erreger darauf reagiert. Es stellte sich heraus, dass die Bakterien nach Aufnahme in Wirtszellen, im Inneren von Biofilmen und unter Antibiotikaeinfluss auf ähnliche Anpassungsmechanismen setzen. Diese sind wichtig bei chronischen S. aureus-Infektionen, wie sie z.B. im Knochen oder auf Implantaten vorkommen. Sie sind sehr schwer therapierbar, da einige Bakterien nach Aufnahme in die Wirtszellen nicht vernichtet werden, sondern lange überdauern und sich sogar weiter teilen können. In ihrem angepassten Zustand sind sie gegenüber dem Immunsystem und den Antibiotika außerordentlich resistent. Ähnliches gilt für S. aureus in Biofilmen. Zur Aufklärung des Zusammenspiels von Erreger und Wirt wurden im SFB-TRR34 Zellkultursysteme steigender Komplexität eingesetzt, geeignete Infektionsmodelle im Tier entwickelt und klinische Untersuchungen durchgeführt. Wir verstehen jetzt auch viel besser, wie es S. aureus gelingt, die menschliche Nase dauerhaft zu besiedeln. Dieser räumlich und zeitlich fein abgestimmte Vorgang wird wesentlich von der Struktur der Wandteichonsäuren in der bakteriellen Zellhülle bestimmt, die an Rezeptoren auf der Wirtszelloberfläche binden. Obwohl sich die Bakterien dort eher harmlos benehmen, muss das Immunsystem lebenslang erhebliche Ressourcen einsetzen, um Erreger und Wirt im Gleichgewicht zu halten. Der SFB-TRR34 hat auch dazu beigetragen, Zweifel an der Leistungsfähigkeit des adaptiven Immunsystems beim klinischen Schutz vor S. aureus auszuräumen. Diese waren aufgekommen, weil die Versuche, einen Impfstoff gegen den trickreichen Erreger zu entwickeln, zunächst sehr enttäuschend verliefen. Inzwischen hat die internationale Forschung auf diesem Gebiet wieder Fahrt aufgenommen. Es zeigte sich jedoch, dass die Immunreaktion gegen S. aureus auch Schaden anrichten kann. Der Verdacht, dass S. aureus Allergien auslösen und unterhalten kann, erhärtete sich durch die Entdeckung starker bakterieller Allergene. Nun muss deren klinische Bedeutung bei chronischen Entzündungen unter Beteiligung von S. aureus aufgeklärt werden. Viel konnte erreicht werden, noch mehr bleibt zu tun. Die am SBF-TRR34 beteiligten Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler sind hoch motiviert, ihre Kooperationen im Verbund und in seinen internationalen Netzwerken mit Elan fortzuführen und weiter auszubauen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- 2008. Teichoic acids and related cell-wall glycopolymers in Gram-positive physiology and host interactions. Nat Rev Microbiol 6:276-287
Weidenmaier C, Peschel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrmicro1861) - 2009. GENOVA: A rapid genome visualization and functional genomics software. Online J. Bioinform. 10:201- 207
Liang C, Wolz C, Herbert S, Bernhardt J, Engelmann S, Hecker M, Götz F, Dandekar T
- 2010. Proteomics uncovers extreme heterogeneity in the Staphylococcus aureus exoproteome due to genomic plasticity and variant gene regulation. Proteomics 10:1634-1644
Ziebandt AK, Kusch H, Degner M, Jaglitz S, Sibbald MJ, Arends JP, Chlebowicz MA, Albrecht D, Pantucek R, Doskar J, Ziebuhr W, Bröker BM, Hecker M, van Dijl JM, Engelmann S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/pmic.200900313) - 2010. Staphylococcus aureus panton-valentine leukocidin is a very potent cytotoxic factor for human neutrophils. PLoS Pathog 6:e1000715
Löffler B, Hussain M, Grundmeier M, Bruck M, Holzinger D, Varga G, Roth J, Kahl BC, Proctor RA, Peters G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000715) - 2010. Structural basis of cell wall cleavage by a staphylococcal autolysin. PLoS Pathog 6:e1000807
Zoll S, Pätzold B, Schlag M, Götz F, Kalbacher H, Stehle T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000807) - 2012. A novel mouse model of Staphylococcus aureus chronic osteomyelitis that closely mimics the human infection: an integrated view of disease pathogenesis. Am J Pathol 181:1206-1214
Horst SA, Hoerr V, Beineke A, Kreis C, Tuchscherr L, Kalinka J, Lehne S, Schleicher I, Kohler G, Fuchs T, Raschke MJ, Rohde M, Peters G, Faber C, Löffler B, Medina E
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.07.005) - 2012. Exometabolome analysis identifies pyruvate dehydrogenase as a target for the antibiotic triphenylbismuthdichloride in multiresistant bacterial pathogens. J Biol Chem 287:2887-2895
Birkenstock T, Liebeke M, Winstel V, Krismer B, Gekeler C, Niemiec MJ, Bisswanger H, Lalk M, Peschel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.m111.288894) - 2012. Methicillin resistance in Staphylococcus aureus requires glycosylated wall teichoic acids. Proc Natl Acad Sci U S A 109:18909-18914
Brown S, Xia G, Luhachack LG, Campbell J, Meredith TC, Chen C, Winstel V, Gekeler C, Irazoqui JE, Peschel A, Walker S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1209126109) - 2012. RNase Y of Staphylococcus aureus and its role in the activation of virulence genes. Mol Microbiol 85:817-832
Marincola G, Schäfer T, Behler J, Bernhardt J, Ohlsen K, Goerke C, Wolz C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/j.1365-2958.2012.08144.x) - 2012. The stringent response of Staphylococcus aureus and its impact on survival after phagocytosis through the induction of intracellular PSMs expression. PLoS Pathog 8:e1003016
Geiger T, Francois P, Liebeke M, Fraunholz M, Goerke C, Krismer B, Schrenzel J, Lalk M, Wolz C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003016) - 2013. Both terminal oxidases contribute to fitness and virulence during organ-specific Staphylococcus aureus colonization. mBio 4: e00976-13
Götz F, Mayer S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1128/mbio.00976-13) - 2013. Methionine biosynthesis in Staphylococcus aureus is tightly controlled by a hierarchical network involving an initiator tRNA-specific T-box riboswitch. PLoS Pathog 9:e1003606
Schoenfelder SM, Marincola G, Geiger T, Goerke C, Wolz C, Ziebuhr W
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003606) - 2013. Wall teichoic acid structure governs horizontal gene transfer between major bacterial pathogens. Nat Commun 4:2345
Winstel V, Liang C, Sanchez-Carballo P, Steglich M, Munar M, Bröker BM, Penades JR, Nubel U, Holst O, Dandekar T, Peschel A, Xia G
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms3345) - 2014. Deletion of membrane-associated Asp23 leads to upregulation of cell wall stress genes in Staphylococcus aureus. Mol Microbiol 93:1259-68
Müller M, Reiß S, Schlüter R, Mäder U, Beyer A, Reiß W, Marles-Wright J, Lewis RJ, Pförtner H, Völker U, Riedel K, Hecker M, Engelmann S, Pané-Farré J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/mmi.12733) - 2014. Inactivation of thyA in Staphylococcus aureus attenuates virulence and has a strong impact on metabolism and virulence gene expression. mBio 5:e01447-14
Kriegeskorte A, Block D, Drescher M, Windmüller N, Mellmann A, Baum C, Neumann C, Lorè NI, Bragonzi A, Liebau E, Hertel P, Seggewiss J, Becker K, Proctor RA, Peters, G, Kahl BC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1128/mbio.01447-14) - 2014. Mechanisms of infective endocarditis: pathogen-host interaction and risk states. Nat Rev Cardiol 11(1):35-50
Werdan K, Dietz S, Löffler B, Niemann S, Bushnaq H, Silber R, Peters G, Mueller-Werdan U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrcardio.2013.174) - 2014. Nutrient limitation governs Staphylococcus aureus niche adaptation in the human nose. PLoS Pathog 10:e1003862
Krismer B, Liebeke M, Janek D, Nega M, Rautenberg M, Hornig G, Unger C, Weidenmaier C, Lalk M, Peschel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1003862) - 2014.Production of an attenuated phenol-soluble modulin variant unique to the MRSA clonal complex 30 increases severity of bloodstream infection. PLoS Pathog 10:e1004298
Cheung GY, Kretschmer D, Duong AC, Yeh AJ, Ho TV, Chen Y, Joo HS, Kreiswirth BN, Peschel A, Otto M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004298) - 2015. Sigma factor SigB is crucial to mediate Staphylococcus aureus adaptation during chronic infections. PLoS Pathog 11:e1004870
Tuchscherr L, Bischoff M, Lattar SM, Noto Llana M, Pförtner H, Niemann S, Geraci J, Van de Vyver H, Fraunholz MJ, Cheung AL, Herrmann M, Völker U, Sordelli DO, Peters G, Löffler B
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004870) - 2015. Structural and enzymatic analysis of TarM from Staphylococcus aureus reveals an oligomeric protein specific for the glycosylation of wall teichoic acid. J. Biol. Chem. 290:9874-85
Koç C, Gerlach D, Beck S, Peschel A, Xia G, Stehle T
(Siehe online unter https://doi.org/10.1074/jbc.m114.619924) - 2015. The fall of a dogma? Unexpected high T cell memory response to S. aureus in humans. J Infect Dis 212(5):830-8
Kolata J, Kühbandner I, Link C, Normann N, Vu HC, Steil L, Weidenmaier C, Bröker BM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/infdis/jiv128) - 2015. The νSaα Specific Lipoprotein Like Cluster (lpl) of S. aureus USA300 Contributes to Immune Stimulation and Invasion in Human Cells. PLoS Pathog 11: e1004984
Nguyen MT, Kraft B, Yu W, Demicrioglu DD, Hertlein T, Burian M, Schmaler M, Boller K, Bekeredjian- Ding I, Ohlsen K, Schittek B, Götz F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1004984) - 2015. Wall Teichoic Acid Glycosylation Governs Staphylococcus aureus Nasal Colonization. mBio 6(4):e00632
Winstel V, Kühner P, Salomon F, Larsen J, Skov R, Hoffmann W, Peschel A, Weidenmaier C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1128/mbio.00632-15) - 2016. Costs of life - Dynamics of the protein inventory of Staphylococcus aureus during anaerobiosis. Sci Rep 6:28172
Zühlke D, Dörries K, Bernhardt J, Maaß S, Muntel J, Liebscher V, Pané-Farré J, Riedel K, Lalk M, Völker U, Engelmann S, Becher D, Fuchs S, Hecker M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep28172) - 2016. Dynamic in vivo mutations within the ica operon during persistence of Staphylococcus aureus in the airways of cystic fibrosis patients. PlosPathog 12:e1006024
Schwartbeck B, Birtel J, Treffon J, Langhanki L, Mellmann A, Kale D, Kahl J, Hirschhausen N, Neumann C, Lee JC, Götz F, Rohde H, Henke H, Küster P, Peters G, Kahl BC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006024) - 2016. Global analysis of the impact of linezolid onto virulence factor production in S. aureus USA300. Int J Med Microbiol 306:131-40
Bonn F, Pané-Farré J, Schlüter R, Schaffer M, Fuchs S, Bernhardt J, Riedel K, Otto A, Völker U, Dijl JM, Hecker M, Mäder U, Becher D
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2016.02.004) - 2016. Global antibody response to Staphylococcus aureus live-cell vaccination. Sci. Rep. 6:24754
Selle M, Hertlein T, Oesterreich B, Klemm T, Kloppot P, Müller E, Ehricht R, Stentzel S, Bröker BM, Engelmann S, Ohlsen K
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/srep24754) - 2016. Natural mutations in a Staphylococcus aureus virulence regulator attenuate cytotoxicity but permit bacteremia and abscess formation. Proc Natl Acad Sci U S A. 113:E3101-10
Das S, Lindemann C, Young BC, Muller J, Österreich B, Ternette N, Winkler AC, Paprotka K, Reinhardt R, Förstner KU, Allen E, Flaxman A, Yamaguchi Y, Rollier CS, van Diemen P, Blättner S, Remmele CW, Selle M, Dittrich M, Müller T, Vogel J, Ohlsen K, Crook DW, Massey R, Wilson DJ, Rudel T, Wyllie DH, Fraunholz MJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1520255113) - 2016. Staphylococcus aureus exploits a non-ribosomal cyclic dipeptide to modulate survival within epithelial cells and phagocytes. PLoS Pathog 12:e1005857
Blättner S, Das S, Paprotka K, Eilers U, Krischke M, Kretschmer D, Remmele CW, Dittrich M, Müller T, Schuelein-Voelk C, Hertlein T, Mueller MJ, Huettel B, Reinhardt R, Ohlsen K, Rudel T, Fraunholz MJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005857) - 2016. Staphylococcus aureus transcriptome architecture: From laboratory to infection-mimicking conditions. PLoS Genet 12: e1005962
Mäder U, Nicolas P, Depke M, Pane-Farre J, Débarbouillé M, van der Kooi-Pol MM, Guérin C, Dérozier S, Hiron A, Jarmer H, Leduc A, Michalik S, Reilman E, Schaffer M, Schmidt F, Bessières P, Noirot P, Hecker M, Msadek T, Völker U, van Dijl JM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005962) - 2016. Toll-like receptor 2 activation depends on lipopeptide shedding by bacterial surfactants. Nat Commun 7:12304
Hanzelmann D, Joo HS, Franz-Wachtel M, Hertlein T, Stevanovic S, Macek B, Wolz C, Götz F, Otto M, Kretschmer D, Peschel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/ncomms12304) - 2017. Reduced Immunoglobulin (Ig) G Response to Staphylococcus aureus in STAT3 Hyper-IgE Syndrome. Clin Infect Dis. 64:1279-1282
Stentzel S, Hagl B, Abel F, Kahl BC, Rack-Hoch A, Bröker BM, Renner ED
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/cid/cix140) - 2017. Spls are pacemakers of allergic airway reactions to Staphylococcus aureus. J Allergy Clin Immunol. 139:492-500
Stentzel S, Teufelberger A, Nordengrün M, Kolata J, Schmidt F, van Crombruggen K, Michalik S, Kumpfmüller J, Tischer S, Schweder T, Hecker M, Engelmann S, Völker U, Krysko O, Bachert C, Bröker BM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.03.045) - 2017. The commensal lifestyle of Staphylococcus aureus and its interactions with the nasal microbiota. Nat Rev Microbiol. 15:675-687
Krismer B, Weidenmaier C, Zipperer A, Peschel A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nrmicro.2017.104) - 2017. Wall teichoic acids mediate increased virulence in Staphylococcus aureus. Nat Microbiol 2:16257. Erratum in: Nat Microbiol. 2017 Mar 13:17048
Wanner S, Schade J, Keinhörster D, Weller N, George SE, Kull L, Bauer J, Grau T, Winstel V, Stoy H, Kretschmer D, Kolata J, Wolz C, Bröker BM, Weidenmaier C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.257 https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2017.48) - A global Staphylococcus aureus proteome resource applied to the in vivo characterization of host-pathogen interactions. 2017. Sci Rep 7:9718
Michalik S, Depke M, Murr A, Gesell Salazar M, Kusebauch U, Sun Z, Meyer TC, Surmann K, Pförtner H, Hildebrandt P, Weiss S, Palma Medina LM, Gutjahr M, Hammer E, Becher D, Pribyl T, Hammerschmidt S, Deutsch EW, Bader SL, Hecker M, Moritz RL, Mäder U, Völker U, Schmidt F
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41598-017-10059-w) - 2018. Adaptation of Staphylococcus aureus to airway environments in patients with cystic fibrosis by upregulation of superoxide dismutase M and iron-scavenging proteins. J Infect Dis 217:1453-1461
Treffon J, Block D, Moche M, Reiss S, Fuchs S, Engelmann S, Becher D, Langhanki L, Mellmann A, Peters G, Kahl BC
(Siehe online unter https://doi.org/10.1093/infdis/jiy012) - 2018. AureoWiki ̵ The repository of the Staphylococcus aureus research and annotation community. Int J Med Microbiol 308(6):558-568
Fuchs S, Mehlan H, Bernhardt J, Hennig A, Michalik S, Surmann K, Pané-Farré J, Giese A, Weiss S, Backert L, Herbig A, Nieselt K, Hecker M, Völker U, Mäder U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2017.11.011) - 2018. From the genome sequence via the proteome to cell physiology - Pathoproteomics and pathophysiology of Staphylococcus aureus. Int J Med Microbiol 308(6):545-557
Hecker Ma, Mäder U, Völker U
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2018.01.002) - 2018. Secreted immunomodulatory proteins of Staphylococcus aureus activate platelets and induce platelet aggregation. Thromb Haemost 118:745-757
Binsker U, Palankar R, Wesche J, Kohler TP, Prucha J, Burchhardt G, Rohde M, Schmidt F, Bröker BM, Mamat U, Pané-Farré J, Graf A, Ebner P, Greinacher A, Hammerschmidt S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1055/s-0038-1637735) - Patent EP 2466308, Immunoassay and use of the device (immunoassay), 2018
Bröker BM et al.
