Identification of functional variants in FOXO3A, a validated candidate gene influencing human longevity.

• Applicant: Professorin Dr. Almut Nebel
• Subject Area: Human Genetics
• Term: from 2010 to 2015
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 163966372

Das Hauptziel dieser Studie dient der Identifizierung und Charakterisierung von funktionellenVarianten in dem Forkhead Transkriptionsfaktor FOXO3A, einem bestätigten Kandidaten-Gen mit Einfluss auf die Langlebigkeit beim Menschen, das eine wichtige Schlüsselfunktionin dem hochkonservierten Insulin-IGF1-Signalweg (IIS; IGF1 = insulinähnlicherWachstumsfaktor 1) einnimmt. Für die Identifizierung von bislang noch unbekanntengenetischen Varianten wird FOXO3A einer intensiven Untersuchung durch Re-Sequenzierung des gesamten Genbereichs mit einer speziellen Gewichtung der potentiellfunktionellen Regionen unterzogen. Um die gesamte genetische Variation von FOXO3Aerfassen zu können, soll sowohl die Methode von Next Generation Sequencing als auch dieder Sanger Sequenzierung angewendet werden. Alle identifizierten Polymorphismen (selteneund häufige) werden dann durch in silico Analysen auf ihren potentiellen funktionellenEinfluss getestet. Im Folgenden werden die entsprechenden Genvarianten von Interesse aufeine Assoziation mit dem Phänotyp der Langlebigkeit überprüft, indem ihre Allel- undGenotyp- Frequenzen in einer Stichprobe von ~ 1400 langlebigen deutschen Individuen (95-110 Jahre) mit denen von ~ 1100 jüngeren Kontrollindividuen verglichen werden. Um diedabei assoziierten Varianten funktionell charakterisieren zu können, sollen verschiedene invitro und ex vivo Analysen durchgeführt werden. In Abhängigkeit von der Position der neuidentifizierten Varianten in der genomischen Struktur des FOXO3A Gens, werdenverschiedene experimentelle Anwendungen zum Einsatz kommen. Die Identifizierung solcheraltersrelevanten Varianten wird i) wichtige Informationen über die Regulation des IIS und ii)Einblicke in die FOXO3A-vermittelten Mechanismen von gesunder Langlebigkeit beimMenschen liefern. Diese Befunde können zukünftig als Basis zur Identifizierung molekularerAnsatzpunkte für therapeutische Interventionen genutzt werden, die helfen denAlterungsprozess zu modulieren und so ein Altern bei lang andauernder Gesundheit und guterLebensqualität zu gewährleisten.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Privatdozentin Dr. Friederike Flachsbart