Selektives Targeting des alveolären Rhabdomyosarkoms mit nanopartikular assoziierter siRNA gegen PAX-FKHR Fusionsproteine

• Applicants: Professor Dr. Jochen Rößler; Professorin Dr. Regine Süss
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 163964754

Das alveoläre Rhabdomyosarkom (ARMS) hat derzeit vor allem im metastasierten Stadium eine im Vergleich zu anderen Tumoren des Kindesalters extrem schlechte Prognose. Charakteristisch für das ARMS sind die Fusionsproteine PAX3-FKHR und PAX7-FKHR, die durch die Translokationen t(2;13) und t(1;13) entstehen. Sie tragen im Sinne von Onkogenen zum aggressiven Phänotyp dieses embryonalen Tumors bei. Die beiden Fusionsproteine sollen als „Target“ für eine gen-therapeutische Behandlung dienen. Mit Hilfe von siRNA Molekülen, die gegen die Fusionsregion von PAX3-FKHR und PAX7-FKHR gerichtet sind, soll die Expression der Fusionsproteine gehemmt werden. Für den Transport der siRNA sollen nanopartikuläre Trägersysteme eingesetzt werden, die ein “Delivery“ der siRNA in die ARMS Zellen garantieren und potentiell in der Klinik zum Einsatz kommen können. Das „selektive“ Targeting soll durch Kopplung eines modifizierten Peptids aus Conus obscurus, das eine selektive Affinität für die γ-Untereinheit des fetalen Acetylcholinrezeptors (AChR) hat, an die Oberfläche der nanopartikulären Trägersysteme realisiert werden. Dieser fetale AChR wird von ARMS Zellen spezifisch an der Oberfläche exprimiert. Die modifizierten Trägersysteme sollen die siRNA Moleküle vor enzymatischem Abbau schützen und einen spezifischen und effizienten Transport zu und in die ARMS Zellen gewährleisten. Daneben soll ein spezifisches Delivery System mit RGD (Arg-Gly-Asp)- modifizierten Oberflächen umgesetzt werden.Neben der in vitro Etablierung des neuen gen-therapeutischen Systems sollen in vivo Studien mit xeno-transplantierten ARMS mit unterschiedlichen Protokollen durchgeführt werden. Die erfolgreiche Etablierung dieses neuen Therapieansatzes für das ARMS könnte zu einer Verbesserung der Therapie bei ARMS beitragen und als Modell für weitere neue Therapieansätze bei pädiatrischen Tumoren dienen, bei denen ebenfalls tumorspezifische Gene durch siRNA gehemmt werden, die mittels tumorspezifischer modifizierter nanopartikulärer Trägersysteme transportiert wird.

• DFG Programme: Research Grants