Die Rolle von B-Zellen und bakteriellen Antigenen bei der Induktion von Autoimmunität in einem Infektionsmodell der Primären Biliären Zirrhose (PBZ)
Final Report Abstract
Die Primäre Biliäre Zirrhose (PBZ) ist klinisch durch die Zerstörung von intrahepatischen kleinen Gallengängen durch T-Zellen und durch das Auftreten von Autoantikörpern gekennzeichnet, die an die E2 Untereinheit des Pyruvat Dehydrogenase Komplexes (PDC-E2) in Mitochondrien binden. Patienten mit PBZ wiesen chronische Serumimmunreaktionen gegen das ubiquitäre Alphaproteobakterium Novosphingobium aromaticivorans (N. aro) auf, welches eine bis zu 1000-fach größere Homologie mit der immundominanten Region von menschlichem PDC-E2 aufweist als irgendein anderer Mikroorganismus, der bis jetzt untersucht wurde. Aufgrund dieser klinischen Vordaten hatten wir ein neuartiges infektionsinduziertes Mausmodell der PBZ etabliert, in welchem eine Infektion von genetisch suszeptiblen Mausstämmen mit N. aro Leberläsionen und anti-PDC-E2 Antikörper Antworten auslöst, welche mit der menschlichen Erkrankung vergleichbar sind. Um zu untersuchen, ob das konservierte PDC-E2 Homolog von N. aro im Rahmen eines molekularen Mimikrie für die Induktion der anti-PDC-E2 Antikörper Antworten und die Entwicklung von pathogenen, kreuzreagierenden T und B Zellen im Mausmodell verantwortlich ist, hatten wir durch homologe Rekombination im Rahmen unseres DFG Antrages eine N. aro Mutante hergestellt, die das bakterielle PDC-E2 Homolog nicht mehr exprimierte. Mit dieser N. aro Mutante infizierte Mäuse wiesen jedoch überraschenderweise ebenfalls anti-PDC-E2 Antikörper Antworten und Leberläsionen auf. Obwohl neben molekularem Mimikrie auch eine Verschiebung an relevanten pathogenetischen Antigenen hätte auftreten können, erwiesen sich die anti-PDC-E2 Antikörper aufgrund weiterer, auch von anderen Forschungsgruppen durchgeführter Studien als nicht spezifisch. Daher haben mit Hilfe der DFG-Mittel auch den Einfluss von bestimmten Punktmutationen in verschiedenen Signaltransduktionsmolekülen auf den Phänotyp von NKT Zellen untersucht. So konnten wir zum Beispiel eine Punktmutation in der SH2 Domäne des Adaptorproteins slp-76 identifizieren, die eine Gewebeumverteilung und verringerte TZR Reaktivität von NKT Zellen induziert. Da die Gewebeumverteilung in diesen Mäusen mit der slp-76-Mutation zudem mit einer stark veränderten Expression verschiedener Integrine auf NKT Zellen einherging, lässt sich mit Hilfe dieser Mäuse der Effekt des NKT Zell-Liganden α-GalCer auf die Migration bzw. Adhäsion von NKT Zellen im Gewebe sehr gut untersuchen, zumal α-GalCer ja als Adjuvans in verschiedenen Vakzinationsstudien verwendet wird. Desweiteren lässt sich mit Hilfe dieser Mäuse klären, inwiefern ein veränderter NKT Zellphänotyp die B Zellantwort beeinflusst, da slp-76 ja nicht in reifen B Zellen exprimiert wird. Da die Interaktion von NKT und B Zellen einen unserer Forschungsschwerpunkte darstellt, vorallem im Hinblick auf eine Impfstoffentwicklung mit der Rolle des NKT Zell-Liganden α-GalCer als Adjuvans, planen wir die Interaktion von NKT und B Zellen in diesen genetischen Modellen zu testen. Zu diesem Zweck stehen uns verschiedene Glykolipidkonjugate sowie genetische Mausmodelle zu Verfügung.
Publications
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