Solubility, thermodynamic activity and drug flux out of solid polymer films through membranes
Final Report Abstract
Hauptziel des Projektes war es, die Bedeutung der thermodynamischen Aktivität (= Sättigungsgrad) eines Arzneistoffes in dünnen Polymerfilmen für Freigabe und Hautpermeation abzuklären. Nach dem Modell der thermodynamischen Aktivität sollte der Sättigungsgrad und nicht alleine die vorliegende Arzneistoffkonzentration für solche kombinierten Diffusions-/Verteilungsvorgänge bestimmend sein. Im ersten Teil des Projektes konnte die 5-layer laminat-Methode zur Bestimmung der Sättigungslöslichkeit eines Arzneistoffes in einem dünnen Polymerfilm gründlich untersucht und seine Stärken und Schwächen charakterisiert werden. Geeignete Versuchsbedingungen wurden identifiziert. Die Diffusionsgleichung konnte für diese Mehrschichtenstruktur numerisch gelöst werden und aus entsprechenden Simulationen die entscheidende Bedeutung der Dicke der Akzeptorschicht erkannt und quantifiziert werden. Dementsprechend wurden sehr dünne Polymerfilme der Dicke < 20 µm hergestellt und in der 5-layer laminat-Methode erfolgreich eingesetzt. Kinetische Messungen der Arzneistoffkonzentrationen in allen Schichten belegten ein Erreichen eines Gleichgewichtszustandes in einer experimentell akzeptablen Dauer von < 2 Wochen. Im zweiten Teil des Projektes konnte die Bedeutung der Sättigungslöslichkeit des Arzneistoffes in der stratum corneum Membran für die Permeationskinetik identifiziert und teilweise abgeklärt werden. Ein experimentelles Verfahren zur Bestimmung der Sättigungslöslichkeit dreier Arzneistoffe in in vitro strukturierten Mischungen aus stratum corneum Lipiden konnte entwickelt und eingesetzt werden. Diverse Erkennungsmethoden für die Anwesenheit nicht gelöster Arzneistoffe wurden untersucht und daraus die Lichtmikroskopie unter pulverisiertem Licht als bestes Verfahren erkannt werden. Mit Hilfe eines einfachen zweiphasigen Modells für das stratum corneum konnten Werte für die Sättigungslöslichkeit zweier unterschiedlicher Arzneistoffe im intakten stratum corneum berechnet werden. Da diese Werte weit unterhalb der in der Literatur berichteten gemessenen Arzneistoffkonzentrationen im stratum corneum liegen, wird der Schluss gezogen, dass die Sättigungslöslichkeit im stratum corneum für die Permeation nicht geschwindigkeitsbestimmend sein kann. Die Ergebnisse der ersten zwei Teile des Projektes bildeten das Fundament für die Untersuchungen im dritten Hauptteil des Projektes. Der Einfluss der Formulierung eines dünnen Polymerfilms auf in vitro Freigabe und Hautpermeation wurde quantitativ ermittelt und zwar in Bezug auf Restlösemittelmenge, Arzneistoffkonzentration und Sättigungsgrad sowie der Einsatz von löslichkeitsbeeinflussenden Adjuvantien. Dadurch konnten unterschiedliche Zusammenhänge zwischen Freigabe/Permeationsrate und Arzneistoffkonzentration oder thermodynamische Aktivität des Arzneistoffes im Polymerfilm identifiziert werden. Durch Anwendung unterschiedlicher Polymere, in denen der Arzneistoff verschiedene Sättigungslöslichkeit aufwies, konnten Freigabe- bzw. Permeationsraten konzentrationsunabhängig mit der thermodynamischen Aktivität beschrieben werden. Dadurch liegt erstmalig in der Literatur ein Beleg für die Bedeutung der thermodynamischen Aktivität für Diffusions-/Verteilungsprozesse zwischen dünnen Polymerfilmen und Hautmembranen vor.
Publications
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