Beginn früher Proteinexpressions-Veränderungen bei der Huntington Krankheit
Final Report Abstract
Tiermodelle für neurodegenerative Erkrankungen, wie die Huntington Krankheit (HD), sind von sehr großer Bedeutung für die Erforschung der Ursachen und die Abläufe während des Verlauf der Erkrankung. Die Entwicklung geeigneter Tiermodelle ist ein langer Prozess der Entwicklung immer neuer, meist besserer Modelle für die Erkrankung beim Menschen. Die HD bildet hier keine Ausnahme. Frühe Modelle der HD waren durch die Gabe von krankheitsverursachenden Substanzen an Versuchstiere hergestellt worden. Diese bildeten die Pathologie der HD ab, zeigten aber keinen Krankheitsverlauf. Nach Identifizierung des krankheitsverursachenden Proteins wurden vor allem Mausmodelle entwickelt, die nur einen Teil dieses krankheitsverursachendenProteins mit Hilfe von gentechnischen Methoden in ihrem Genom besaßen. Diese zeigten meist einen drastischen Krankheitsverlauf und eigneten sich für die erste Aufklärung der am Krankheitsverlauf beteiligten Stoffwechselwege. Es konnten z.B. die gestörte Signalübertragung bei Nervenzellen und ein gestörter Energiemetabolismus vor dem Auftreten von Symptomen schon früh auf Proteinebene nachgewiesen werden. Der schnelle und drastische Krankheitsverlauf diesermeist Mausmodelle gab immer wieder Anlass zu Kritik, da er den langsamen Krankheitsverlauf beim Menschen (über 20 bis 30 Jahre) nicht wiedergab und langsame subtile Veränderungen nicht festgestellt werden konnten. In dieser Studie wurde nun ein Mausmodell untersucht, bei dem das krankheitsverursachende Protein in voller Länge und in der richtigen regulatorischen Umgebung (Stärke und Lokalisation der Expression) produziert wird. Im Rahmen der Studie wurde eine bei der HD stark und schon sehr früh betroffene Gehirnregion, das Striatum und eine weit weniger betroffene Gehirnregion, das Cerebellum, untersucht. Die Untersuchung erfolgte vor dem Auftreten von wahrnehmbaren Krankheitssymptomen bei der Maus. Der Vergleich des HD Tiermodell und gesunden Mäusen ergab zu beiden untersuchten Zeitpunkten bis zu 109 in der Konzentration veränderte Proteine, wobei diese im zeitlichen Verlauf zahlenmäßig anstiegen. Die Anzahl der Veränderungen war im Cerebellum im Alter von 8 und 16 Wochen höher als im Striatum. Der Unterschied fiel beim früheren Zeitpunkt wesentlich deutlicher aus als im späteren. Die mittleren Unterschiede in der Produktionder einzelnen Proteine bewegten sich bei im Vergleich zu gesunden Kontrolltieren zwischen 1,20 und 2,34. Die Produktionssteigerung der Proteine viel dabei stärker aus als die Verminderung. Für die Veränderungen im Striatum für die Wochen 8 und 16 konnten von den insgesamt 153 durch HD veränderten Proteinen 99 für die Identifizierung mit Hilfe eines Massenspektrometers aufgearbeitet werden. 52 Proteine konnten identifiziert werden (53%). Unter Ihnen befinden sich Proteine die bei der synaptischen Signalübertragung und beim Energiemetabolismus beteiligt sind. Beide zellulären Funktionen waren auch schon bei Tiermodellen, die nur einen Teil des krankheitsverursachenden Proteins von HD besitzen, beeinträchtigt. Somit konnte bestätigt werden, dass diese Stoffwechselwege bei der Krankheit eine Rolle spielen auch wenn der Krankheitsverlauf im Mausmodell dem Menschen ähnlicher ist. Überraschenderweise waren im Striatum und Cerebellum Proteine in ähnlicher Anzahl verändert. Dies war unerwartet, da bei der HD das Striatum viel stärker als das Cerebellum betroffen ist. Weitere Untersuchungen und die Identifizierung der im Cerebellum veränderten Proteine wird über deren Bedeutung Aufschluss geben.
