Beginn früher Proteinexpressions-Veränderungen bei der Huntington Krankheit

• Applicant: Dr. Claus Zabel
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2009 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 161636842

Die Huntington Krankheit (HD) verläuft beim Menschen innerhalb von 15 bis 20 Jahren tödlich. Die Krankheit wird durch eine Verlängerung einer aus Glutaminen bestehenden Sequenz des Proteins Huntingtin (Htt) auf über 39 Aminosäuren verursacht. Bei HD Tiermodellen wird sowohl eine verkürzte Form von Htt als auch das Gesamtprotein mit einer krankheitsverursachenden Anzahl an Glutaminresten verwendet. Die Modelle mit trunkiertem Htt zeigen einen schwereren Krankheitsverlauf. Obwohl das Endstadium von HD bereits intensiv untersucht wurde, gibt es erst einen Bericht (eigene Studie) über frühe Veränderungen bei der Erkrankung auf der Ebene des Gesamtproteoms. In einer Studie mit dem HD Mausmodell R6/2 konnte ich zeigen, dass zahlreiche Proteinveränderungen bereits sehr früh, vor Auftreten eines HD Phänotyps, auftreten, welche in der Anzahl mit denen der Spätphase von HD vergleichbar sind. Bis jetzt konnte ich jedoch den genauen Beginn der frühen Veränderungen nicht eingrenzen. In der beantragten Untersuchung soll ein „knock in“ HD Mausmodell, bei dem Htt in voller Länge und ohne zusätzliches, endogenes Htt exprimiert wird, mit Hilfe einer Proteom Studie untersucht werden. Ziel ist es zu bestimmen, ob (i) der frühe Peak der Proteinveränderungen auch bei weniger aggressivem Krankheitsverlauf bei einer ähnlichen Zahl an Glutaminwiederholungen (ca. 150), auftritt. Außerdem soll (ii) der Beginn, (iii) zeitliche Verlauf und die (iv) Gehirnregionsspezifität früher (lange vor dem Auftreten eines Phänotyps) pathologischer Prozesse bestimmt werden. Diese spielen eine wichtige Rolle zur Auffindung von Kandidaten für Verlaufsbiomarker für HD.

• DFG Programme: Research Grants