Mechanismen der Osmoadaptation von Zellen des Nierenmarkes - Signaltransduktion bei osmotischem Stress
Final Report Abstract
Die durchgeführten Untersuchungen lieferten neue Erkenntnisse bezüglich der Osmoadaptation von Zellen des Nierenmarkes. Ein wesentlicher Befund ist der Nachweis eines auto-/parakrinen Signalweges, der eine Matrix-Metalloproteinase (MMP)-abhängige Freisetzung eines membrangebundenen pro-Epidermal Growth Factor (EGF)-Rezeptor Liganden mit nachfolgender auto-/parakriner EGF-Rezeptor (EGFR)-Aktivierung beinhaltet. Ein vergleichbarer, physiologisch relevanter, Membran-assoziierter "Osmosensing-Komplex" wurde in eukaryontischen Zellen bzw. in vivo bislang nicht identifiziert. Dieser Signalweg fördert das Zellüberleben bei osmotischem Stress maßgeblich durch die verstärkte Expression Genen, die für die zelluläre Osmoadaptation wesentlich sind. Außerdem aktiviert PGE2, welches in einem COX-2-abhängigen Prozess gebildet wird, einen anti-apoptotischen Mechanismus durch Inaktivierung des pro-apoptotischen Proteins BAD. Dies konnte nicht nur in Zellkulturexperimenten, sondern auch anhand geeigneter Knockout-Mausmodelle nachgewiesen werden. Ferner konnten neue Daten hinsichtlich intrazellulärer Ereignisse bei der Regulation von TonEBP/NFAT5 sowie der COX-2 erhoben werden. Beispielsweise konnte demonstriert werden, dass TonEBP/NFAT5 durch Stickoxid negativ reguliert wird, ein Befund, dem erhebliche pathophysiologische Relevanz bei renalen Konzentrierungsdefekten zukommt. Zudem ergaben sich während des Projektverlaufs viel versprechende Fragestellungen für Folgeprojekte, die z.T. bereits begonnen wurden bzw. im Rahmen eines Neuantrages bearbeitet werden sollen.
Publications
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Machnik A, Neuhofer W, Jantsch J, Dahlmann A, Tammela T, Beck FX, Müller DN, Derer W, Gross J, Ziomber A, Dietsch P, Wagner H, von Roijen N, Hilgers KF, Alitalo K, Eckardt KU, Luft FC, Kerjaschki D, Titze J
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