Bedeutung der W4R MLP-Mutation für die kardiale Mechanotransduktion und die Entwicklung einer Kardiomyopathie

• Antragsteller: Professor Dr. Ralph Knöll
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2005 bis 2009
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 15437623

Das Muskel LIM Protein (MLP) ist für die Myozytenfunktion von wesentlicher Bedeutung. MLP knock out Mäuse entwickeln eine schwere dilatative Kardiomyopathie. Eigene Untersuchungen konnten zeigen, dass MLP für die myozytäre Mechanoperzeption wichtig ist und dass eine Störung dieser Mechanoperzeption für die Entwicklung einer Kardiomyopathie bedeutungsvoll sein könnte. Der genaue Mechanismus bleibt jedoch unklar. Beim Patienten konnten wir eine MLP-Mutation identifizieren (W4R MLP-Mutation), die signifikant mit der Entwicklung einer Kardiomypathie assoziiert ist. Interaktionsstudien weisen darauf hin, dass das mutierte Protein wie der knock out zu einem Mechanosensordefekt führen kann. Wir haben daher für das vorliegende Projekt eine W4R MLP knock in Maus generiert. Ziel des vorliegenden Antrags ist es, unter Verwendung dieser Maus die Bedeutung der W4R Mutation im Hinblick auf die Entwicklung einer Kardiomyopathie zu untersuchen. Dabei soll in vivo analysiert werden, ob die Tiere spontan oder unter Belastung eine Herzinsuffizienz entwickeln. An isolierten multizellulären Streifenpräparaten und Myozyten sollen sowohl die Kontrakt! l ität und die passiven mechanischen Eigenschaften als auch Änderungen der Mechanoperzeption und der subsequenten Signaltransduktion untersucht werden. Schliesslich soll der Einfluss der Mutation auf die K+-Kanalfunktion und die Induktion von Arrhythmien analysiert werden. Die Untersuchungen versprechen neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien