FOR 1369: Sulfated Steroids in Reproduction
Final Report Abstract
Androgene und östrogene Sexualsteroide werden in den männlichen und weiblichen Geschlechtsorganen gebildet. Neben ihrer freien Wirkform kommen sie im Körper in meist deutlich höheren Konzentration auch in sulfokonjugierter Form (sog. sulfatierte Steroide) vor. Diese wurde lange als inaktive Ausscheidungsform angesehen. Es handelt sich dabei um negativ geladene, relativ hydrophile Moleküle, welche kaum in der Lage sind die zellumgebende Plasmamembran mittels passiver Diffusion zu durchdringen. Diese Moleküle haben keine Wirkung mehr an klassischen nukleären Östrogen- bzw. Androgenrezeptoren, welche die meisten Effekte der Sexualsteroide im Körper vermitteln. Jedoch können sulfatierte Steroide in speziellen Zellen durch das Enzym Steroidsulfatase (StS) hydrolysiert und so wieder in biologisch aktive freie Formen überführt werden. Dieser intrakrine Syntheseweg steht der sonst klassischen endokrinen oder parakrinen Wirkung von Sexualsteroiden gegenüber, ist bisher aber nur unzureichend untersucht. Insbesondere war lange unklar wie sulfatierte Steroide in ihre Zielzellen gelangen. Heute ist bekannt, dass hierfür Membrantransporter verantwortlich sind, welche sulfatierte Steroide durch die Plasmamembran transportieren können. Im Rahmen der FOR1369 wurden in insgesamt 11 Projekten über 2 Förderperioden verschiedene Aspekte der Bedeutung sulfatierter Steroide für die Reproduktion von Mensch und Tier untersucht. Das Ziel war dabei, Bildung, Transport und Wirkung dieser Moleküle in verschiedenen männlichen und weiblichen Reproduktionsorganen zu untersuchen, wobei biochemische und zellbasierte in vitro Analysen, tierexperimentelle Studien und bioanalytische Methoden zum Einsatz kamen. Voraussetzung hierfür war die Messung zahlreicher freier bzw. konjugierter Steroide in verschiedenen biologischen Medien (Blut, Serum, Gewebe, Zellkulturen etc.) mit höchster Spezifität unter Einsatz massenspektrometrischer Verfahren (GC-MS/MS, LC-MS/MS). Durch in vitro Versuche wurde gezeigt, dass Steroidsulfate die Steroidbiosynthese beeinflussen, indem sie die Aktivität von beteiligten Enzymen steigern oder auch hemmen. Im Hoden konnte der Steroidsulfattransporter SOAT in Keimzellen detektiert werden. Weitere Uptake- und Effluxtransporter für Steroidsulfate wurden auch in Sertolizellen nachgewiesen. Eine Bedeutung von SOAT für die männliche Fertilität konnte bisher jedoch noch nicht nachgewiesen werden. So zeigen Soat-Knockout-Mäuse keine Einschränkung der Fertilität. Transporter wie SOAT spielen für die Steroidsynthese in der humanen Plazenta eine Rolle. Hier wurde SOAT lokalisiert und erstmals ein Transport für 16-OH-DHEAS gezeigt, aus welchem in der Plazenta nach Transporter-vermittelter Aufnahme Östriol gebildet wird. Steroidsulfate müssen aber nicht notwendigerweise in Zellen transportiert werden, um zu wirken. So kann z.B. Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) auch mit membranständigen Rezeptoren interagieren und so eine nicht-genomische Zellantwort auslösen. Die Verhältnisse bei Schwein (Hoden, Nebenhoden) und Rind (Follikel) stellten sich anders dar als erwartet. Beobachtungen im Schweinehoden legen den Schluss nahe, dass die meisten der im peripheren Blut des Ebers gemessenen Steroidsulfate den Androgen-bildenden Leydigzellen entstammen, während die früher postulierte direkte Bildung aus Cholesterinsulfat offensichtlich nicht existiert. Im Follikel des Rindes konnten keine nennenswerten Mengen an Steroidsulfaten gemessen werden. Im Gegensatz dazu scheinen hier Gallensäuren eine regulatorische Rolle zu spielen. Insgesamt ist es im Rahmen dieser Forschergruppe gelungen Steroidsulfate in das Interesse der Reproduktionsforschung zu bringen und damit ein neues Forschungsfeld zu erschließen.
Publications
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