Design und Synthese neuer Rutheniumverbindungen mit Antitumor- und antimetastatischen Eigenschaften

• Applicant: Dr. Stephanie Jedner
• Subject Area: Biological and Biomimetic Chemistry
• Term: from 2005 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 14068375

Im Mittelpunkt des Forschungsvorhabens stehen das Design und die Synthese von Rutheniumverbindungen des NAMI-A-Typs. Ziel ist es, durch Planung und Anwendung von Synthesestrategien ausgehend von NAMI-A neue Rutheniumverbindungen mit optimierten Antitumor- und auch antimetastatischen Eigenschaften darzustellen. Basierend auf den erfolgreichen Arbeiten von Professor Alessio und seiner Gruppe auf diesem Gebiet wird das Projekt drei verschiedene Ansätze zur Darstellung neuer Rutheniumverbindungen mit optimierten pharmazeutischen Eigenschaften umfassen. Zunächst wird NAMI-A zu einem neuen, einkernigen Rutheniumkomplex umgesetzt, der im Folgenden als CarboNAMI-A bezeichnet wird. In Anlehnung an das in der Chemotherapie erfolgreich eingesetzte Carboplatin werden auf diese Weise für die Aktivität wesentliche strukturelle Merkmale in den Komplex eingebaut. Das Ligandengerüst des so erhaltenen CarboNAMI-A wird in weiteren Umsetzungen systematisch variiert. Im Weiteren wird durch Verwendung von verbrückenden Liganden die Synthese auf die Darstellung zweikerniger Komplexe ausgeweitet. Es ist davon auszugehen, dass bei Anbindung dieser Spezies an ihr biologisches Zielmolekül, z. B. die DNA von Tumor-Zellen, Addukte erhalten werden, die sich in ihren Eigenschaften stark von denen der einkernigen Addukte unterscheiden. Die Struktur der zweikernigen Spezies fördert die Ausbildung sogenannter interstrand DNA-cross-links. Studien mit Platin-Komplexen haben bereits gezeigt, dass durch diese Art der Anbindung insbesondere die natürlich auftretenden Reparatur-Mechanismen der Tumor-DNA außer Kraft gesetzt werden und so der Zelltod der Tumor-Zelle eintritt. Der abschließende Ansatzpunkt bei der Suche nach verbesserten Anti-Tumor und antimetastatischen Wirkstoffen beinhaltet die Untersuchung der Koordination und Abgabe von Stickstoffoxid an CarboNAMI-A. Stickstoffoxid stellt einen Schlüsselfaktor in vielen biologischen Prozessen, so auch in der Ausbildung von Metastasen, dar. Durch Analyse des Koordinationsverhaltens von Stickstoffoxid an CarboNAMI-A können somit grundlegende Erkenntnisse bezüglich der Entstehung von Metastasen gewonnen werden.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Italy
• Host: Professor Enzo Alessio