MicroRNAs in der Entstehung des malignen Melanoms
Dermatologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der schwarze Hautkrebs ist eine der Krebsarten, die in westlichen Ländern am häufigsten zum Tod führt. Der schwarzer Hautkrebs gilt unter anderem deshalb als eine der bösartigsten Tumorarten, weil die Tumoren schon ab einer sehr geringen Größe von 0,7 Millimetern in andere Organe, zum Beispiel die Leber, Lunge und Gehirn, streuen können. Hat sich der Tumor ausgebreitet, bestehen nur noch sehr geringe Heilungsmöglichkeiten. Zwar gibt es Medikamente mit guter Wirksamkeit, doch fast immer folgt nach anfänglichen Erfolgen die Resistenz der Krebszellen. Für Melanome mit einer bestimmten genetischen Veränderung (mutiertes BRAF) gibt es zwar zielgerichtete Therapeutika, die eine gute Wirksamkeit haben, doch dem erfolgreichen Therapiebeginn folgt mit hoher Wahrscheinlichkeit die Resistenzentwicklung der Krebszellen gegen die Behandlung. Wir konnten zeigen, dass resistente Hautkrebszellen vermehrt KRAS, reguliert über die Fehlregulation der miR-622, produzieren, während sie mit Therapeutika behandelt werden. KRAS schaltet bestimmte Signalwege in der Zelle an und ermöglicht es dem Tumor, trotz Therapie zu überleben und sich weiter auszubreiten. Die Hemmung der Herstellung des Moleküls KRAS durch eine Überexpression der miRNA-622 führt dazu, dass die Hautkrebszellen absterben und die Therapieresistenz durchbrochen wird. Als eine Überraschung werten wir die definierten Diskrepanzen, die der Vergleich der Ergebnisse der miRNA Array versus den miR-seq Analysen aufgezeigt hat. Diese Diskrepanzen lassen nicht an der Validität der weiter untersuchten miRNAs zweifeln, da hier weitere Methoden zur Verifizierung der Fehlregulation zwischen Melanozyten und Melanomzellen (In-situ Hybridisierung, RT-PCR, Northern Blots) zur Anwendung kamen. Trotzdem erscheint es wichtig, die Grundlage dieser Unterschiede zu verstehen, da diese auch Aussagen zu bestimmten molekularen Unterschieden liefern könnte. Im Moment versuchen wir zu verstehen, auf welcher analytischen oder molekularen Basis diese Unterschiede beruhen. Die Ergebnisse zur Bedeutung der miRNA-622 im Melanom (und im hepatozellulärem Karzinom) und die Beschreibung von KRAS als wichtiges Zielgene der miRNA wurden von uns patentiert. Dieses und die erschienenen Publikationen führten zu Pressemitteilungen der FAU Erlangen Nürnberg („FAU-Forscher entdecken einen neuen Ansatzpunkt für die Therapie von schwarzem Hautkrebs“ vom 27. Oktober 2017; „Der Therapieresistenz bei Krebs auf der Spur“ vom 16. August 2018), die auch von der Presse aufgegriffen worden sind (z.B. https://idw-online.de/de/news701213).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2013) MicroRNA miR-125b controls melanoma progression by direct regulation of c- Jun protein expression. Oncogene. 32, 2984-2991
Kappelmann M, Kuphal S, Meister G, Vardimon L, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/onc.2012.307) - (2013) MicroRNAs in malignant melanoma. Clin Biochem. 46(10-11):909-917
Völler D, Ott C, Bosserhoff A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2013.01.008) - (2013) Strong reduction of AGO2 expression in melanoma and cellular consequences. Br J Cancer 109, 3116-3124
Völler D, Reinders J, Meister G, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/bjc.2013.646) - (2015) MicroRNAs in melanocyte and melanoma biology. Pigment Cell Melanoma Res. 28(3):340-354
Mione M, Bosserhoff A
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/pcmr.12346) - (2016) Argonaute family protein expression in normal tissue and cancer entities. PLoS ONE 11(8), 1-14
Völler D, Linck L, Bruckmann A, Hauptmann J, Deutzmann R, Meister G, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0161165) - (2016) Induction of exportin-5 expression during development supports the cellular behavior of human malignant melanoma cells. Oncotarget, 7(38), 62292-62304
Ott CA, Linck L, Kremmer E, Meister G, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.18632/oncotarget.11410) - (2018) MicroRNA-622 is a novel mediator of tumorigenicity in melanoma by targeting Kirsten rat sarcoma. Pigment Cell Melanoma Res.
Dietrich P, Kuphal S, Spruss T, Hellerbrand C, Bosserhoff AK
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/pcmr.12698)
