Project Details
Projekt
Regulation der Ca2+-Homöostase durch Enzyme des Sphingosin-1-Phosphat-Metabolismus
Subject Area
Pharmacology
Term
from 2009 to 2014
Project identifier
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 26333961
Sphingosin-1-Phosphat (S1P) reguliert Zellwachstum, Überleben, Migration und Adhäsion über die Aktivierung von spezifischen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). S1P wird durch Sphingosinkinasen (SphKs) gebildet und durch Phosphatasen oder durch die S1P-Lyase abgebaut. Intrazelluläres S1P kann sezerniert werden und S1P-GPCR aktivieren, oder über bisher nicht identifizierte intrazelluläre Angriffspunkte Zellwachstum und Ca2+-Homöostase kontrollieren. So bewirken akute Anstiege der S1P-Konzentration eine transiente Mobilisierung von Ca2+ aus Thapsigargin-sensitiven Speichern. Eine Ausschaltung der S1P-Lyase oder der SphK1 hat dagegen einen langfristigen Einfluss auf die Größe der Thapsigargin-sensitiven Ca2+-Speicher. In S1P-Lyase-defizienten Fibroblasten, in welchen S1P und Sphingosin akkumulieren, ist außerdem die cytosolische Ca2+-Konzentration deutlich erhöht. Das beantragte Projekt beabsichtigt die Charakterisierung der zellulären Veränderungen in Folge der Ausschaltung der S1P-Lyase und der beiden SphKs. Schwerpunkte der Untersuchungen sollen die Regulation der Ca2+-Homöostase sowie Veränderungen der Konzentrationen und des Metabolismus der beteiligten Lipide sein. Ziel ist die Identifizierung der Mechanismen inklusive der beteiligten Proteine, die an der Entstehung der oben genannten Störungen der Ca2+-Homöostase ursächlich beteiligt sind und somit direkt oder indirekt durch S1P beeinflusst werden. Langfristig sollen die Untersuchungen eine Identifizierung intrazellulärer Angriffspunkte von S1P ermöglichen und zum Verständnis der zellulären Ca2+-Homöostase beitragen.
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