Regeneration destruierter Alveolen durch Gabe rekombinanter Wachstumsfaktoren als neuer Ansatz zur Emphysemtherapie - molekulare Mechanismen

• Applicant: Professor Dr. Heinz Fehrenbach
• Subject Area: Pneumology, Thoracic Surgery
• Term: from 2006 to 2009
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 13410477

Das Lungenemphysem, dessen Mortalität und Inzidenz stetig ansteigen, ist morphologisch definiert durch einen Verlust an Alveolarsepten (und damit an Gasaustauschoberfläche) und eine pathologische Erweiterung der verbliebenen Alveolen. Solche Zerstörungen im distalen Respirationstrakt wurden bislang als irreversibel aufgefasst. Jedoch gibt es mittlerweile gute Hinweise, dass der distale Respirationstrakt eine gewisse Regenerationsfähigkeit besitzt, wobei die zugrunde liegenden Mechanismen weitgehend unbekannt sind. Die Regenerationsfähigkeit scheint durch Gabe geeigneter Wirkstoffe, z.B. all-trans-Retinolsäure (ATRA), stimulierbar zu sein. In diesem Antrag sollen alternative Ansätze zur Stimulation der Regenerationsfähigkeit am Modell des elastase-induzierten Lungenemphysems geprüft werden. Im Vergleich zu ATRA als Positivkontrolle sollen verschiedene rekombinante Wachstumsfaktoren getestet werden, die an der Bildung bzw. Regeneration von Alveolarsepten beteiligt sind, ihre Wirkung jedoch über unterschiedliche strukturbildende Zellen erzielen: 1) der auf Alveolarepithelzellen Typ II wirkende Keratinocyte Growth Factor (KGF), 2) der primär Kapillarendothelzellen stimulierende Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) und 3) der auf Fibroblasten wirkende Platelet Derived Growth Factor (PDGF). Der Nachweis der therapeutischen Wirkung wird mit Hilfe neuer quantitativ-morphologischer Methoden sowie durch nicht-invasive Lungenfunktionsanalyse geprüft. Die zugrunde liegenden Mechanismen werden mit molekularbiologischen Methoden, einschließlich Microarray- Technologie, analysiert, und die an der Regeneration beteiligten Zelltypen molekularhistologisch identifiziert. Mittels LASER-capture microdissection wird die Genexpression regenerierender versus nicht-regenerierenden Alveolarsepten untersucht. Ziel ist es, potentiell therapeutisch nutzbare Schüsselereignisse des Regenerationsprozesses aufzudecken.

• DFG Programme: Research Grants
• Participating Person: Dr. Carola Seifart