Untersuchungen zur Rolle von I-kappa-B Kinase (IKK) Untereinheiten in der Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms, Verwendung von konditionellen Knockoutmäusen zur spezifischen Gendeletion von Ikk1, Ikk2 und Nemo in der Leber

• Applicant: Professor Tom Lüdde, Ph.D.
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2005 to 2006
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 13327720

Nuclear Factor-kappa B¿ (NF-¿B) existiert in nahezu allen bekannten Zelltypen und Mitochondrien und kontrolliert die Transkription einer außergewöhnlich großen Zahl von Genen, die unter anderem an der Regulation der Immunantwort, des kontrollierten Zelltodes (Apoptose) und der Zellproliferation beteiligt sind (1). Der ¿I-kappa B-Kinase¿ (IKK) Komplex ist maßgeblich für die Aktivierung von NF-¿B durch eine Vielzahl von Stimuli verantwortlich und besteht aus wenigstens drei verschiedenen Untereinheiten: den katalytischen Untereinheiten IKK1 und IKK2 sowie der regulatorischen Untereinheit NEMO (2). Die genaue Funktion der einzelnen IKK-Untereinheiten in der NF-¿B Aktivierung in vivo ist weitgehend unbekannt. In eigenen Vorarbeiten ergaben sich Hinweise darauf, dass im Rahmen des apoptotischen oder nekrotischen Zelltodes in der Leber unterschiedliche Eigenschaften der IKK-Untereinheiten zum Tragen kommen. Kürzlich wurde des Weiteren gezeigt, dass NF-¿B eine wichtige Rolle in der Karzinogenese der Leber spielen könnte (3). Die Rolle der verschiedenen IKK-Untereinheiten in diesem Zusammenhang ist allerdings unbekannt. Im Rahmen des hier vorgestellten Antrags soll während eines Forschungsaufenthaltes im Labor von Manolis Pasparakis, PhD, am ¿EMBL Mouse Biology Program¿ in Monterotondo (Italien) die Rolle der verschiedenen IKK Untereinheiten im Rahmen der Hepatokarzinogenese untersucht werden. Diese Untersuchungen sollen mit Hilfe von Mausmodellen erfolgen, die im Labor von Dr. Pasparakis etabliert wurden. Es handelt sich dabei um konditionelle ¿Knockout-Mäuse¿, bei denen die jeweilige IKK-Untereinheit durch ein ¿-Feto-Protein (AFP)/Albumin-cre (Alfp)¿lox Konstrukt hepatozyten-spezifisch deletiert wird. Mit Hilfe eines etablierten chemischen bzw. entzündlichen Karzinogenese-Modells sollen Lebertumoren in diesen Mäusen sowie Kontrollmäusen induziert und die molekularen Mechanismen der Karzinogenese untersucht werden. Durch Kombination mit weiteren Knockoutmäusen, die ebenfalls im Labor von Dr. Pasparakis bereits bestehen, soll die Interaktion des IKK/NF-¿B Signalweges mit dem TNF- und dem FOXO3a-Signalweg näher charakterisiert werden. Durch diese Untersuchungen sollen grundlegende Erkenntnisse gewonnen werden, auf deren Grundlage dann neue pharmakologische Strategien zum Beispiel durch molekulare Inhibitoren verschiedener IKK-Untereinheiten entwickelt werden könnten.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: Italy
• Host: Professor Dr. Manolis Pasparakis