Einfluß des endothelialen von-Willebrand-Faktors auf die Metastasierung von Melanomzellen: Identifikation von Mechansimen der Extravasation
Final Report Abstract
Mit der Etablierung der sog. Mikrofluidik gelang es, ein Gefäßwandmodell zu etablieren, mit dem es möglich ist, definiert intravaskuläre Kräfte zu simulieren. Das bedeutet, dass es möglich wird, z.B. Adhäsionsmechanismen zu studieren unter Einbezug der dabei herrschenden Scherkräfte. Durch das geringe Volumen des Versuchsmodells (ca. 100 µl) ist es zudem möglich, in das laufende Experiment einzugreifen und z.B. gezielt einzelne Moleküle mit teuren biologischen Substanzen zu blockieren, um so grundlegende zelluläre Mechanismen aufzudecken. Dabei ist eine Anwendung des experimentellen Set-ups für Fragestellungen zur Leukozytenadhäsion oder der Adhäsion von Thrombozyten denkbar. Ebenso ist es denkbar, durch den Einsatz von Endothelzellen, die aus einzelnen Organen isoliert werden, spezielle Organ-spezifische Fragestellungen zu beantworten (z.B. Untersuchungen zur sog. Seed and Soil Theorie, die postuliert, dass eine Tumorzelle (Seed) für eine erfolgreiche Metastasierung eine passende zelluläre Umgebung (Soil) benötigt). Innerhalb dieses Forschungsprojektes wurde die Mikrofluidik genutzt, um zelluläre Mechanismen der Tumorzelladhäsion an die Gefäßwand zu studieren. Dabei konnte erstmals gezeigt werden, dass ein durch die Endothelzellen sezerniertes Molekül der Gerinnungskaskade (vonWillebrand Faktor) die initiale Bindung von Melanomzellen initiiert. Die Sekretion des Gerinnungsmoleküls kann hierbei durch Melanomzellen selbst stimuliert werden. Durch die Bindung der Melanomzellen an das Gerinnungsmolekül werden die Tumorzellen wiederum zu einer verstärkten Invasivität stimuliert. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl die Sekretion des endothelialen Gerinnungsmoleküls als auch die vermehrte Invasivität der Melanomzellen durch Proteine aus der Familie der Matrixmetalloproteasen vermittelt werden.
