Einfluss der Modulation der Tie-2 Aktivität auf die Permeabilität des Endothels im murinen Sepsis Modell in vivo und in vitro

• Applicant: Professor Dr. Sascha David
• Subject Area: Nephrology
• Term: from 2009 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 129760921

Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens sollen molekulare Mechanismen und therapeutische Ansätze der endothelialen Hyperpermeabilität im septischen Tiermodell in der Arbeitsgruppe von Dr. Parikh am Beth Israel Deaconess Medical Center in Boston untersucht werden. Tie-2 ist ein transmembraner Tyrosin Kinase Rezeptor, der fast ausschließlich von Endothelzellen (EZ) exprimiert wird. Er wird aktiviert von seinem Liganden Angiopoietin-1 (Ang-1), welches von Perizyten und glatten Gefäßmuskelzellen synthetisiert wird. Wohingegen der kompetitive Tie-2 Antagonist Angiopoietin-2 (Ang-2) direkt von den EZ exozytiert wird. Die Homöostase zwischen Ang-1 und Ang-2 ist ein existentieller Schlüsselmechanismus der vaskulären Integrität. Während einer Sepsis kommt es einerseits durch exzessive Mengen an zirkulierendem Ang-2, andererseits durch eine Defizienz an Ang-1 zu einer reduzierten endothelialen Tie-2 Signaltransduktion. Dies scheint einen kritischen Mechanismus der erkrankungs-assoziierten Hyperpermeabilität zu repräsentieren. Die zugrunde liegenden Mechanismen sollen anhand des Gold-Standard der murinen Sepsis Modelle (CLP) unter den folgenden therapeutischen Implikationen in vivo untersucht werden: (1) Ang-2 -/- KnockOut Maus, (2) selektive Inhibition von Ang-2 mittels pharmakologischem Inhibitor, (3) Substitution von rekombinatem Ang-1, und (4) adenovirale Überexpression von Ang-1. In vitro wird in mikrovaskulären Endothelzellen (HMVEC) die Expression von junktionalem VE-Cadherin, Aktinfilamenten, sowie Tie-2 „Downstream Targets“ unter dem Einfluss verschiedener Tie-2 Modulatoren in unterschiedlichen Verhältnissen zueinander, bis hin zur selektiven Ang-2 Inhibition untersucht.

• DFG Programme: Research Fellowships
• International Connection: USA
• Host: Dr. Samir M. Parikh