The interaction of albumin with the neonatal Fc receptor (FcRn): identification and characterization of the FcRn-binding site of albumin and engineering of albumin derivatives and fragments with improved pharmacokinetic properties

• Applicant: Professor Dr. Roland Kontermann
• Subject Area: Pharmacology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 128737692

• Final Report Year: 2013

Final Report Abstract

Serumalbumin verfügt im Körper über eine ausgesprochen lange Serumhalbwertszeit. Ähnlich wie bei IgG wird dies durch ein Recycling von endozytiertem Protein durch den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) erreicht. Ein zugrunde liegender Mechanismus ist dabei eine pH-abhängige Bindung von Albumin an den FcRn im sauren Milieu des Endosoms, was zu einem Rücktransport an die Plasmamembran und Freisetzung im neutralen pH des Blutplasmas führt. Im Rahmen dieses Projekts wurde mittels Mutagenese und in silico Simulation die Interaktion von Maus Serumalbumin mit dem neonatalen Fc Rezeptor sowie der Einfluss dieser Mutationen auf die Serumhalbwertszeit von Antikörper-MSA Fusionsproteinen untersucht. Wir konnten zeigen, dass konservierte Histidine der Domäne III von MSA einen entscheidenden Einfluss auf die Serumhalbwertszeit haben, v.a. Histidin 510 und Histidin 535. Mittels Modellierung sowie einer "molecular dynamics" Simulation der MSA-FcRn Interaktion wurde ein neuartiger "Umklapp-Mechanismus" sowie eine Beteiligung auch der Domäne I von MSA an der Interaktion mit FcRn identifiziert. Dies bietet Ansatzpunkte für weiterführende, detaillierte Untersuchungen der molekularen Interaktion zwischen Albumin und dem neonatalen Fc-Rezeptor.

Publications

• (2009) Strategies to extend plasma half-lives of recombinant antibodies. BioDrugs 23, 93-109
  Kontermann, R.E.
  
• (2010) The effect of affinity and valency of an albumin-binding domain (ABD) on the half-life of a single-chain diabody-ABD fusion protein. Protein Eng. Design Sel. 23, 827-834
  Hopp, J., Hornig, N., Zettlitz, K.A., Schwarz, A., Nadine, F., Müller, D. & Kontermann, R.E.
  
• (2011) Strategies for extended serum half-life of therapeutic proteins. Curr. Opin. Biotechnol. 22, 868-876
  Kontermann, R.E.
  
• (2012) Half-life modulating strategies: an introduction. In: Kontermann, R.E. (ed.) Therapeutic proteins: strategies to modulate plasma half-life, Wiley-Blackwell
  Kontermann, R.E.
  
• (2012) Therapeutic proteins: strategies to modulate plasma halflife, Wiley-Blackwell
  Kontermann, R.E. (ed.)