Effect of BCR-ABL on self-renewal and differentiation of hematopoietic stem cells

• Applicant: Professor Dr. Steffen Koschmieder
• Subject Area: Hematology, Oncology
• Term: from 2005 to 2012
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 12693794

Die chronische myeloische Leukämie (CML) beruht auf einer Transformation hämatopoetischer Stammzellen (HSC) durch das BCR-ABL Onkogen. In Vorarbeiten konnte ein Tetrazyklin-regulierbares transgenes Mausmodell für die CML etabliert werden, in dem BCR-ABL spezifisch in HSC exprimiert wird. Nach Induktion von BCR-ABL entwickelten die Mäuse eine CML-ähnliche Erkrankung mit Expansion von phänotypischen HSC im Knochenmark, die Erkrankung war jedoch nicht transplantabel. Eine Erklärung hierfür wäre, dass BCR-ABL das Selbsterneuerungspotenzial der Langzeit-repopulierenden HSC limitiert und deren Differenzierung in Kurzzeit-repopulierende HSC fördert. Zur Klärung dieser Frage werden zum einen funktionelle Stammzelluntersuchungen (FACS-Sortierung, serielle klonogene Assays, Repopulierungsversuche, Genexpressionsanalysen) beantragt. Zum anderen soll mittels retroviraler Transduktion der leukämischen Stammzellen der Einfluss von Selbsterneuerungsgenen (Beta-Catenin, Bmi-1) auf die Transplantierbarkeit der Erkrankung und/oder den Übergang in eine akute myeloische Leukämie untersucht werden. Es wird erwartet, dass diese Experimente zu einem besseren Verständnis der Leukämogenese beitragen und den Weg öffnen für zielgerichtete Therapieansätze zur Elimination leukämischer Stammzellen.

• DFG Programme: Research Grants