Der Endoplasmatische Retikulum-Stress und die akute Pankreatitis
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses DFG-geförderten Projekts wurde die ER-Funktion und -Stressreaktion im exokrinen Pankreas untersucht. Da das exokrine Pankreaszellen im Vergleich zu anderen Zellen des Körpers am meisten Protein pro Zelle und Zeiteinheit produziert, besitzen die Azini ein ausgeprägtes ER, dem Ort der Proteinfaltung und –modifikation. Neben ausreichender Energiezufuhr, einem oxidativem Milieu, sind für die optimale ER-Funktion eine Vielzahl von Chaperonen nötig, die im Verlauf des Faltungsprozesses Funktionen beim Proteintransport, bei der Faltung selbst, bei der Qualitätskontrolle und Proteindegradierung im Falle einer Fehlfaltung oder ungeordneten Agglutination übernehmen. Bei der AP kommt es initial zu Störungen im ER-Lumen mit Freisetzung von Kalzium ins Zytoplasma, so dass eine geordnete Proteinfaltung nicht mehr stattfindet. Nur teilweise, oder nicht gefaltete Eiweiße akkumulieren in der Organelle und aktivieren die Signalwege des ER-Stress über die drei Stresssensoren PERK, IRE1 und ATF6. Die sogenannte „Unfolded protein response“ (UPR) führt physiologischerweise zu einem generellen Stopp der Translation, Induktion von ER-Chaperonen und Elongation des ER, sowie zur Induktion des ER-assoziierten Proteinabbaus in Proteasomen. Diese Maßnahmen führen normalerweise zur Wiederherstellung der Funktionstüchtigkeit des ER. Ist der Stress nicht lösbar, oder dauert an, kann aus dem ER heraus durch die Aktivierung von Caspasen, die Induktion pro-apoptotischer Transkriptionsfaktoren, die Phosphorylierung der MAP-Kinase Jun oder die Freisetzung des Kalzium ins Zytosol Apoptose und auch Nekrose zur Elimination der geschädigten Zelle ausgelöst werden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit war es erstmals möglich, die ER-Funktion und die ER- Stressreaktion im exokrinen Pankreas zu beeinflussen. Durch den Einsatz synthetisch hergestellter Chaperone war eine Optimierung der ER-Funktion unter physiologischen Bedingungen möglich und eine deutliche Reduktion der pathophysiologischen ER-Stressantwort mit Induktion von Apoptose und Nekrose. Durch die Gallensäure TUDCA, sowie die Fettsäure 4-PBA kam es in vitro zu einer Steigerung der Sekretionsleistung der Azinuszellen. In vitro, wie auch in vivo zeigte der Einsatz beider ER-Chaperone einen deutlichen Schutz der Azinuszellen und des Pankreas nach Induktion einer ödematösen Pankreatitis. Zusätzlich reduziert war die Entzündungsreaktion in der Lunge, als systemische Manifestation der AP. Histologische Zellschäden im Pankreas waren deutlich seltener, die Aktivierung von Trypsinogen zu Trypsin als frühes Merkmal beim Auftreten einer AP wurde signifikant verringert, ebenso die Aktivierung von Cathepsin B. Pro-apoptotische Signalwege, wie die Aktivierung der ER-spezifischen Caspase 12 und der Effektorcaspase 3, die Induktion von CHOP und die Phosphorylierung von Jun-Kinase wurden von beiden Chaperonen signifikant vermindert. Apoptose und Nekrose waren deutlich seltener. Zusammenfassend belegt diese Arbeit die Wirksamkeit verschiedener, synthetisch hergestellter Chaperone bei der AP, als ER-Stress assoziierte Erkrankung. Durch den möglichen Einsatz der Chaperone als orale Medikation beim Menschen wird es erstmals möglich sein, die seither rein symptomatische Therapie der Pankreatitis in eine kausale, oder auch prophylaktische Therapie bei Risikopatienten umzuwandeln. Gleiches sollte getestet werden bei chronischem Alkohol- und Nikotinabusus, sowie bei der heriditären Pankreatitis, die ebenfalles ER-Stress im Pankreas induzieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Tauroursodeoxycholic acid reduces endoplasmic reticulum stress, trypsin activation, and acinar cell apoptosis while increasing secretion in rat pancreatic acini. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 Oct;299(4):G877-86
Malo A, Krüger B, Seyhun E, Schäfer C, Hoffmann RT, Göke B, Kubisch CH
- Tauroursodeoxycholic acid reduces endoplasmic reticulum stress, acinar cell damage, and systemic inflammation in acute pancreatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2011 Nov;301(5):G773-82
Seyhun E, Malo A, Schäfer C, Moskaluk CA, Hoffmann RT, Göke B, Kubisch CH
- 4-Phenylbutyric Acid Reduces Endoplasmic Reticulum Stress, Trypsin Activation, and Acinar Cell Apoptosis While Increasing Secretion in Rat Pancreatic Acini. Pancreas. 2012 Aug 10
Malo A, Krüger B, Göke B, Kubisch CH
(Siehe online unter https://doi.org/10.1097/MPA.0b013e318259f6ca)
