Rolle von Smc1, TRF4 und Endonuklease V in der Zellantwort auf Schädigung der DNA

• Antragsteller: Dr. Michael Goldstein
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2008 bis 2012
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 109792541

Die Wirkung der meisten Krebstherapeuthika einschließlich Bestrahlung beruht auf der Schädigung der DNA. Ein detailliertes Verständnis der molekularen Vorgänge, die die Reaktion der Zelle auf DNA-Schäden kontrollieren, eröffnet deshalb die Möglichkeit zur Verbesserung der Krebstherapie. Das Protein Smc1 wird durch ATM und ATR phosphoryliert und es wurde sein Einfluss auf den Zellzyklus, die Reparatur des Schadens und das Überleben der Zelle nach ionisierender Strahlung gezeigt. Die Proteine TRF4 und Endonuklease V interagieren mit Smc1 und es wird vermutet, dass sie an der Ausführung einiger Funktionen von Smc1 beteiligt sind. Im Rahmen meines Projekts habe ich vor, die molekularen Mechanismen zu untersuchen, die hinter den Funktionen dieser Proteine liegen. Durch Vergleich der Reaktion von Zellen, die normales, an den Phosphorylierungsstellen mutiertes oder kein Smc1 exprimieren, auf diverse Chemotherapeuthika (und somit verschiedene DNA-Läsionen) soll die Rolle von Smc1 und seiner Modifikation durch Phosphorylierung weiter aufgeklärt werden. Es soll die Rolle von Smc1 bei der Rekrutierung einer Reihe an der Erkennung von DNA-Schäden beteiligter Proteine zum Ort der Läsion untersucht werden. Da eine direkte Beteiligung von TRF4 an der DNA-Reparatur als DNA-Polymerase vermutet wird, soll diese Aktivität verifiziert werden. Es wird untersucht, ob TRF4 und Endonuklease V nach DNA-Schädigung durch ATM/ATR phosphoryliert werden. Des Weiteren soll der Einfluss dieser Proteine auf den Zellzyklus, DNA-Reparatur und das Überleben der Zelle nach Induktion von DNA-Schaden studiert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Michael B. Kastan