Selenhomöostase und Kohlenhydratmetabolismus in insulin-sensitiven Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Basierend auf epidemiologischen Studien wird eine mögliche Beteiligung des essentiellen Spurenelements Selen an der Entwicklung von Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes diskutiert. In diesem Zusammenhang soll das Projekt zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des komplexen Zusammenspiels von Selen- und Kohlenhydratmetabolismus beitragen. Im Zentrum der Arbeiten stand die detaillierte molekulare Analyse von Gewebeproben aus einer Interventionsstudie an Schweinen, die in Kooperation mit zwei internationalen Partnern des Antragstellers durchgeführt wurde. Mit den dabei eingesetzten Selendosen von 0.17 ppm (selen-adäquat) bzw. 0.5 ppm (selen-supplementiert) sollte die Selen-Supplementation in einer adäquat mit Selen versorgten humanen Population imitiert werden. Während in Skelettmuskulatur und viszeralem Fettgewebe der mit Selen supplementierten Tiere die Expression bzw. der Phosphorylierungsstatus von mehreren in den Kohlenhydrat- und Lipidstoffwechsel involvierten Enzymen und Transkriptionsfaktoren verändert war, fanden wir überraschenderweise in der Leber der mit Selen supplementierten Tiere keine molekularen Veränderungen. Allerdings deuteten weder die beobachteten molekularen Veränderungen noch die Plasmawerte (Insulin, Glucose, Triacylglyceride, Cholesterol) der Tiere darauf hin, dass durch die Selen-Supplementation ein Typ 2 Diabetes induziert worden war. Stattdessen interpretieren wir die Daten so, dass Selen einen verstärkten Stoffwechselumsatz von Lipiden bewirkte. Im Rahmen einer weiteren internationalen Kooperation wurde die Plasmakonzentration von Adiponectin, einem die Insulinsensitivität steigernden Hormon des Fettgewebes, in Proben von Teilnehmern der UK PRECISE (PREvention of Cancer by Intervention with SElenium) Studie bestimmt. Die Probanden hatten über 6 Monate entweder ein Placebo oder 100, 200 bzw. 300 Mikrogramm Selen pro Tag erhalten. In den vor Beginn der Studie erhobenen Plasmaproben waren die Konzentrationen von Adiponectin und Selen invers korreliert, während die Selen-Supplementation keinen Einfluss auf die Adiponectin-Plasmakonzentration hatte. Dies bestätigt den epidemiologischen Zusammenhang von hohen Plasmaselenkonzentrationen und einem dys-regulierten Energiestoffwechsel, während Selen in den zur Supplementation eingesetzten Dosen keine Insulinresistenz induzierte. In unseren in vitro Experimenten zur Beeinflussung der Insulinsensitivität durch Selenverbindungen wurde nachgewiesen, dass eine Inkubation von Myozyten mit Natriumselenit oder Selenoprotein P (Sepp1) die durch Insulin stimulierte Phosphorylierung der Proteinkinase B (Akt) verzögert bzw. hemmt. Natriumselenit inhibierte ebenfalls die basale und die durch Insulin stimulierte Glucoseaufnahme in Myozyten. Es konnte gezeigt werden, dass Sepp1 in Myozyten die Phosphorylierung von STAT3 und die Genexpression von SOCS-3 stimuliert. Beide Proteine sind in die Entstehung von Insulinresistenz im Skelettmuskel von Patienten mit Typ 2 Diabetes involviert. Insgesamt wurden damit weitere Belege für eine Modulation der Insulinsignaltransduktion und des durch Insulin kontrollierten Kohlenhydrat- und Lipidmetabolismus durch Selenverbindungen gefunden. Eine Supplementation der Nahrung mit Selen in handelsüblichen Dosen scheint allein aber nicht ausreichend zu sein, um bei gesunden Individuen Typ 2 Diabetes auszulösen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Control of selenoprotein P expression through interaction of the co-activator PGC-1α with FoxO1a and HNF-4α transcription factors. European meeting der Society for Free Radical Research (SFRR). Berlin 2008
Speckmann B, Alili L, Klotz LO, Sies H, Steinbrenner H
- Attenuation of hepatic expression and secretion of selenoprotein P by metformin. Biochem Biophys Res Commun. 387:158-163, 2009
Speckmann B, Sies H, Steinbrenner H
- Attenuation of hepatic expression and secretion of selenoprotein P by metformin. Jahrestagung der Gesellschaft für Biochemie und Molekularbiologie (GBM). Aachen 2009
Speckmann B, Sies H, Steinbrenner H
- Protection against reactive oxygen species by selenoproteins. Biochim Biophys Acta. 1790:1478-1485, 2009
Steinbrenner H, Sies H
- Transcriptional Regulation of Hepatic Selenoprotein P Expression. European meeting der Society for Free Radical Research (SFRR). Rom 2009
Speckmann B, Alili L, Klotz LO, Sies H, Steinbrenner H
- Control of hepatic expression and secretion of selenoprotein P. 9th International Symposium on Selenium in Biology and Medicine. Kyoto 2010
Steinbrenner H, Speckmann B, Sies H
- Down-regulation of selenoprotein P expression by proinflammatory cytokines in intestinal epithelial cells and in ulcerative colitis. 9th International Symposium on Selenium in Biology and Medicine. Kyoto 2010
Speckmann P, Pinto A, Winter M, Förster I, Sies H, Steinbrenner H
- Expression und Regulation von Selenoprotein P in pankreatischen Betazellen. Jahrestagung der Deutschen Diabetes Gesellschaft (DDG). Stuttgart 2010
Hotze AL, Speckmann B, Mülders-Opgenoorth B, Pinto A, Scherbaum WA, Sies H, Schinner S, Steinbrenner H
- Proinflammatory cytokines down-regulate intestinal selenoprotein P biosynthesis via NOS2 induction. Free Radic Biol Med. 49:777-785, 2010
Speckmann B, Pinto A, Winter M, Förster I, Sies H, Steinbrenner H
