Ursachen und Folgen der ESR1-Amplifikation beim Mammakarzinom
Final Report Abstract
Dieses Projekt stand unter der Hypothese, daß die ESR1-Amplifikation durch eine besondere Form der genetischen Instabilität entsteht, die eine Adaptation der Tumorzellen an einen veränderten Östrogenspiegel (z.B. unter anti- Östrogener Therapie) darstellt. In diesem Fall wäre zu erwarten, dass Patientinnen mit ESR1-Amplifizierten Tumoren anders auf die Anti-Östrogene Therapie reagieren als Patientinnen mit Tumoren mit normaler ESR1-Kopiezahl. Häufigkeit und klinische Bedeutung der ESR1 Amplifikationsrate sind bis heute Gegenstand der Diskussion. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die ESR1-Amplifikation mit den bestehenden Nachweis-Systemen nur ungenau diagnostiziert werden kann. Probleme bereiten ungeeignete FISH-Sonden, welche die oft sehr eng beieinanderliegenden ESR1-Kopien nicht auflösen können und daher nicht mit den „klassischen“ FISH-Amplifikations-Kriterien bewertet werden können. PCR-Systeme scheitern an der intratumoralen Heterogenität der ESR1 Kopiezahl insbesondere bei den häufigen Low-level Amplifikationen mit 4-5 ESR1 Kopien. Unsere Daten zeigen, dass high-level ESR1 Amplifikationen (>10 Genkopien) nur in ca. 3% der Tumoren vorkommen. Dies deckt sich gut mit den meisten anderen publizierten Studien, die deshalb postulieren, dass ESR1 Amplifikationen ein extrem seltenes Ereignis seien. Unser Daten zeigen jedoch auch, dass weitere ca. 10-20% der Mammakarzinome geringgradige Amplifikationen zeigen, die mit den „klassischen“ FISH-Amplifikations-Kriterien nicht erkannt werden. Auch diese Amplifikationen werden von anderen Arbeitsgruppen bestätigt, die Diagnose ist jedoch äußerst unzuverlässig, da z.Z. keine einheitlichen Laborprotokolle und Interpretationskriterien für die FISH Analyse existieren. Der Vergleich ESR1 Amplifikation mit Parametern der genetischen Instabilität (wie der Anzahl von Amplifikationen und Deletionen je Tumor und dem p53 Status) bestätigt die Existenz von zwei unterschiedlichen Amplifikationsmechanismen. So sind die großen, aber seltenen high-level Amplifikationen mit „typischer“ allgemeiner genetischer Instabilität assoziiert. Ein Auslöser ist die p53-bedingte chromosomale Instabilität. Im Gegensatz dazu entstehen die kleinen, low-level ESR1 Amplifikationen in ansonsten genetisch stabilen Tumoren. Der Auslöser für diese geringgradigen Amplifikationen, die typischerweise auf den ESR1-Lokus beschränkt sind, ist unklar. Ein veränderter Östrogenspiegel hatte in unserer Studie nur wenig Effekt auf die ESR1-Kopiezahl, allerdings bestätigen zwei parallel durchgeführte Studien unsere Hypothese, dass unter Östrogen-Mangel eine Selektion hin zu einer ESR1 Amplifikation stattfinden kann. Die Analyse der ESR1 Kopiezahl in den Tumoren von 394 Patientinnen der ABCSG-06 Studie, die eine Tamoxifen-Monotherapie erhalten haben, zeigte, dass Tumoren mit erhöhter ESR1 Kopiezahl (d.h. mehr als 2 ESR1-Kopien) besser auf die Anti-Östrogene Behandlung Ansprachen als solche ohne ERS1 Kopiezahlveränderung. Obwohl unabhängig von anderen prognostischen Parametern ist der Effekt nur relativ schwach und konnte in anderen Studien nicht bestätigt werden oder es fanden sich Hinweise auf einen umgedrehter Zusammenhang mit einem schlechteren Therapieansprechen. Es ist möglich, dass diese teils widersprüchlichen Befunde im Zusammenhang mit den beiden verschiedenen Amplifikationstypen stehen. Weiterführende Arbeiten zur Klärung des Mechanismus, der zu den geringgradigen ESR1-Kopiezahlerhöhungen führt, wäre daher wünschenswert.
Publications
- Estrogen receptor alpha (ESR1) gene amplification status and clinical outcome in tamoxifen-treated postmenopausal patients with endocrine-responsive early breast cancer: An analysis of the prospective ABCSG-6 trial. Journal of Clinical Oncology 30, no. 15_suppl (May 20 2012) 10501-10501
Singer CF, Holst F, Steurer S, Burandt E, Samonigg H, Jakesz R, Stöger H, Greil R, Dietze O, Sauter G, Filipitz M, Simon R, Gnant M
(See online at https://dx.doi.org/10.1200/jco.2012.30.15_suppl.10501) - On the evidence for ESR1 amplification in breast cancer. Nature reviews Cancer. 2012;12:149
Holst F, Moelans CB, Filipits M, Singer CF, Simon R, van Diest PJ
- ESR1 amplification in breast cancer by optimized RNase FISH: frequent but low-level and heterogeneous. PLoS One 8(12), 2013
Moelans CB, Holst F, Hellwinkel O, Simon R, van Diest PJ
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084189)
