Charakterisierung Hepatitis C Virus spezifischer CD4+ T Helfer Zell Antworten

• Applicant: Professor Dr. Julian Schulze zur Wiesch
• Subject Area: Gastroenterology
• Term: from 2009 to 2013
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 103011759

Nach Angaben der WHO sind ca. 170 Millionen Menschen mit dem Hepatitis C Virus (HCV) infiziert und damit gefährdet, eine Leberzirrhose und/oder ein Leberzellkarzinom zu entwickeln. Die antivirale HCV-Therapie ist weiterhin mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden und führt nur bei ungefähr 50% der Patienten mit chronischer HCV Infektion zu einer Ausheilung der Erkrankung. Neuere klinische und epidemielogische Daten zeigen, dass ein Teil der akut infizierten Patienten die akute Infektion spontan abheilen können und dabei eine Teilimmunität gegen eine erneute Infektion erwerben können. Dabei scheint die adaptive, HCV spezifische CD4+ T Helfer Zellantwort eine Schlüsselrolle in der Abwehr des Virus zu spielen. Bis jetzt ist das genaue Korrelat einer erfolgreichen Immunantwort bei akuter HCV Infektion nicht bekannt. Es ist derzeit auch nicht klar, ob eine sichere HCV Kreuzimmunität gegen eine Reinfektion mit einem heterologen HCV-Genotyp entwickelt werden kann. Eine Herausforderung wird die Entwicklung eines Impfstoffes sein, der schützende Immunität gegen alle 6 HCV Genotypen, die sich in bis 50% der Nukleotide unterscheiden, bietet. Erst in letzter Zeit sind einzelne HCV spezifische CD4+ Epitope genauer charakterisiert worden. Es ist geplant, innerhalb dieses Forschungsvorhabens zunächst weitere CD4+ Epitope zu definieren (HLA Restriktion, optimale Sequenz) und die Kreuzreaktivität der wichtigsten CD4+ Epitope, basierend auf der Sequenz der verschiedenen Genotypen, zu vergleichen. Mit der MHC-Klasse II Tetramer Technologie ist zudem erstmals eine Technik verfügbar geworden, die es ermöglicht, ex vivo HCV CD4+ T Zellpopulationen auf Epitop Ebene bei akuter und chronischer HCV im Detail sichtbar zu machen und mit dem klinischen Verlauf zu korrelieren. Es ist weiterhin geplant, mit Hilfe von MHC Klasse II Tetrameren, periphere und intrahepatische Lymphozyten direkt ex vivo zu färben und die einzelnen Epitope auf Phänotyp, Genotyp Kreuzaffinität und Funktion zu untersuchen, um die vermuteten Defekte der Virus spezifischen CD4+ T Zellen, die zur Persistenz der Hepatitis C Infektion führen, zu definieren. Die Resultate dieser Studien sind für das genaue Verständnis der HCV Pathogenese und der Definition geeigneter HCV CD4+ Epitope für die Entwicklung prophylaktischer Impfstoffe, sowie möglicher immunotherapeutischer Interventionen von entscheidender Bedeutung.

• DFG Programme: Research Grants